Значение герминальной BRCA-мутации при формировании опухолевого микроокружения Эффективность PARP-ингибирования в поздней линии терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы является сложной проблемой для клинического онколога. Кроме этого, наличие мутации в генах гомологичной рекомбинации ДНК, в том числе BRCA1/2, предполагает агрессивное течение и резистентность к проводимой терапии. До регистрации новой группы препаратов - PARP-ингибиторов - опции лечения таких больных были существенно ограниченны. Тем не менее есть данные о том, что мутации генов BRCA1/2 связаны с повышенной мутационной нагрузкой, образованием неоэпитопов, увеличением количества инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и ответом на блокаду контрольных точек иммунного ответа. В исследованиях показано, что BRCA2-мутированный рак предстательной железы обладает высоким уровнем инфильтрации иммунными клетками по сравнению с опухолями без мутации, в частности в отношении Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD4, CD8 и FOXP3. Следует отметить, что в исследованиях наблюдалась тенденция к снижению отношения CD8⁺-Т-лимфоцитов к FOXP3⁺-Т-клеткам в BRCA2-мутированных опухолях. Таким образом, мутационный статус BRCA2 предположительно формирует иммунный фенотип рака предстательной железы с увеличением количества интратуморальных иммунных клеток, но с иммуносупрессивными свойствами. При этом использование блокаторов контрольных точек иммунитета при распространенном раке предстательной железы до сих пор было в значительной степени безуспешным в отношении показателей общей выживаемости пациентов. Несмотря на то что эффективность блокаторов контрольных точек иммунитета зачастую связана с высоким содержанием внутриопухолевых CD4⁺- и CD8⁺-Т-лимфоцитов, их присутствия явно недостаточно для ответа. Как показано в исследованиях, ингибиторы PARP способны оказывать существенное влияние на микроокружение опухоли. Активно изучается комбинация анти-PD-VPD-Lt с ингибиторами PARP за счет их свойств модулирования микроокружения опухоли. Таким образом, будущие онкоиммунологические стратегии первичной терапии рака предстательной железы могут включать не только повышение мутационной нагрузки, но и воздействие на иммуносупрессивное микроокружение. В статье представлены случаи развития рака предстательной железы у 3 братьев, носителей герминальной мутации гена BRCA2 c.9371A>T с отягощенным семейным анамнезом. Изучено клиническое течение заболевания при применении стандартных методов терапии, иммуногистохимически оценены маркеры микроокружения опухоли. Проанализирована эффективность использования PARP-ингибитора олапариба у одного из братьев в поздней линии терапии при метастатическом кастрационно-резистентном заболевании.

1. Shiao S.L., Chu G.C.Y., Chung L.W.K. Regulation of prostate cancer progression by the tumor microenvironment. Cancer Lett 2016;380(1):340—8. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.12.022.

2. Filella X., Fojm L. Novel biomarkers for prostate cancer detection and prognosis. Adv Exp Med Biol 2018;1095:15-39. DOI: 10.1007/978-3-319-95693-0_2.

3. Bahmad H.F., Jalloul M., Azar J. et al. Tumor microenvironment in prostate cancer: toward identification of novel molecular biomarkers for diagnosis, prognosis, and therapy development. Front Genet 2021;12:652747. DOI: 10.3389/fgene.2021.652747.

4. Valdman A., Jaraj S.J., Comperat E. et al. Distribution of FOXP3-, CD4- and CD8positive lymphocytic cells in benign and malignant prostate tissue. APMIS 2010;118(5):360—5. DOI: 10.1111/j.1600-0463.2010.02604.x.

5. Strasner A., Karin M. Immune infiltration and prostate cancer. Front Oncol 2015;5:128. DOI: 10.3389/fonc.2015.00128.

6. Jenzer M., KeB P., Nientiedt C. et al. The BRCA2 mutation status shapes the immune phenotype of prostate cancer. Cancer Immunol Immunother 2019;68:1621-33. DOI: 10.1007/s00262-019-02393-x.

7. Bishop J.L., Sio A., Angeles A. et al. PD-L1 is highly expressed in Enzalu-tamide resistant prostate cancer. Oncotarget 2015;6(1):234—42. DOI: 10.18632/oncotarget.2703.

8. Ness N., Andersen S., Valkov A. et al. Infiltration of CD8+ lymphocytes is an independent prognostic factor of biochemical failure-free survival in prostate cancer. Prostate 2014;74(14):1452—61. DOI: 10.1002/pros.22862.

9. Petitprez F., Fossati N., Vano Y. et al. PD-L1 expression and CD8(+) T-cell infiltrate are associated with clinical progression in patients with nodepositive prostate cancer. Eur Urol Focus 2019;5(2):192—6. DOI: 10.1016/j.euf.2017.05.013.

10. Leclerc B.G., Charlebois R., Chouinard G. et al. CD73 expression is an indepen-dent prognostic factor in prostate cancer. Clin Cancer Res 2016;22(1):158—166. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1181.

11. Lundholm M., Hagglof C., Wikberg M.L. et al. Secreted factors from colorectal and prostate cancer cells skew the immune response in opposite directions. Sci Rep 2015;5:15651. DOI: 10.1038/srep15651.

12. Nolan E., Savas P., Policheni A.N. et al. Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer. Sci Transl Med 2017;9(393):eaal4922. DOI: 10.1126/scitranslmed.aal4922.

13. Wen W.X., Leong C.O. Association of BRCA1- and BRCA2-deficiency with mutation burden, expression of PD-L1/PD-1, immune infiltrates, and T cell-inflamed signature in breast cancer. PLoS One 2019;14(4):e0215381. DOI: 10.1371/journal.pone.02153 8.1.

14. Strickland K.C., Howitt B.E., Shukla S.A. et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget 2016;7(12): 13587—98. DOI: 10.18632/oncotarget.7277.

15. Trigos A.S., Pasam A., Banks P.C. et al. The tumor immune microenvironment of germline BRCA1/2 and sporadic prostate cancer. J Clin Oncol 2020; 38(6_suppl):152. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.152.

16. Di Pilato M., Kim E.Y., Cadilha B.L. et al. Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy. Nature 2019; 570(7759):112—6. DOI: 10.1038/s41586-019-1215-2.

17. Karzai F., Madan R.A., Owens H. et al. Combination of PD-L1 and PARP inhibition in an unselected population with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):5026. DOI: 10.1200/jco.2017.35.15_suppl.5026.

18. Chabanon R.M., Pedrero M., Lefebvre C. et al. Mutational landscape and sensitivity to immune checkpoint blockers. Clin Cancer Res 2016;22(17):4309—21. DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-16-0903.

19. Li T., Chen Z.J. The cGAS—cGAMP— STING pathway connects DNA damage to inflammation, senescence, and cancer. J Exp Med 2018;215(5):1287—99. DOI: 10.1084/jem.20180139.

20. Chen Q., Sun L., Chen Z.J. Regulation and function of the cGAS—STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nat Immunol 2016;17(10):1142—9. DOI: 10.1038/ni.3558.

21. Motwani M., Pesiridis S., Fitzgerald K.A. DNA sensing by the cGAS—STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet 2019;20(11):657—74. DOI: 10.1038/s41576-019-0151-1.

22. Kwon J., Bakhoum S.F. The cytosolic DNA-sensing cGAS—STING pathway in cancer. Cancer Discov 2020;10(1):26—39. DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0761.

23. Parkes E.E., Walker S.M., Taggart L.E. et al. Activation of STING-dependent innate immune signaling by S-phase-specific DNA damage in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2016;109(1):djw199. DOI: 10.1093/jnci/djw199.

24. Heijink A.M., Talens F., Jae L.T. et al. BRCA2 deficiency instigates cGAS-mediated inflammatory signaling and confers sensitivity to tumor necrosis factor-alpha-mediated cytotoxicity. Nat Commun 2019;10(1):100. DOI: 10.1038/s41467-018-07927-y.

25. Lee J.M., Cimino-Mathews A., Peer C.J. et al. Safety and clinical activity of the programmed death-ligand 1 inhibitor durvalumab in combination with poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor Olaparib or vascular endothelial growth factor receptor 1—3 inhibitor Cediranib in women’s cancers: a dose-escalation, phase I study. J Clin Oncol 2017;35(19):2193—202. DOI: 10.1200/jco.2016.72.1340.

26. Stewart R.A., Pilie P.G., Yap T.A. Development of PARP and immune-checkpoint inhibitor combinations. Cancer Res 2018;78(24):6717—25. DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2652.

27. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A. et al. Single-arm phases 1 and 2 trial of Niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrent platinum resistant ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2019;5(8):1141—9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1048.

28. Shen J., Zhao W., Ju Z. et al. PARPi triggers the STING-dependent immune response and enhances the therapeutic efficacy of immune checkpoint blockade independent of BRCAness. Cancer Res 2019;79(2):311—9. DOI: 10.1101/318980.

29. Sen T., Rodriguez B.L., Chen L. et al. Targeting DNA damage response promotes antitumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer. Cancer Discov 2019;9(5):646—61. DOI: 10.1158/2159-8290.cd-18-1020.

30. Zhang Q., Green M.D., Lang X. et al. Inhibition of ATM increases interferon signaling and sensitizes pancreatic cancer to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res 2019;79(15):3940—51. DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-0761.

31. McGrail D.J., Garnett J., Yin J. et al. Proteome instability is a therapeutic vulnerability in mismatch repair-deficient cancer. Cancer Cell 2020;37(3):371—86.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.01.011.

32. Zhang J., Shih D.J.H., Lin S.Y. Role of DNA repair defects in predicting-immunotherapy response. Biomark Res 2020;8:23. DOI: 10.1186/s40364-020-00202-7.

33. Marti J.M., Fernandez-Cortes M., Serrano-Saenz S. et al. The multifactorial role of PARP-1 in tumor microenvironment. Cancers 2020;12(3):739. DOI: 10.3390/cancers12030739.

34. Faraoni I., Graziani G. Role of BRCA mutations in cancer treatment with poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors. Cancers 2018;10:487. DOI: 10.3390/cancers10120487.

35. Szanto M., Brunyanszki A., Kiss B. et al. Poly(ADP-ribose)polymerase-2: emerging transcriptional roles of a DNA-repair protein. Cell Mol Life Sci 2012;69(24):4079—92. DOI: 10.1007/s00018-012-1003-8.

36. Mehrotra P., Riley J.P., Patel R. et al. PARP-14 functions as a transcriptional switch for Stat6-dependent gene activation. J Biol Chem 2011;286(3):1767—76. DOI: 10.1074/jbc.m110.157768.

37. Rosado M.M., Bennici E., Novelli F., Pioli C. Beyond DNA repair, the immunological role of PARP-1 and its siblings. Immunology 2013;139(4):428—37. DOI: 10.1111/imm.12099.

38. Yelamos J., Monreal Y., Saenz L. et al. PARP-2 deficiency effects the survival of CD4+CD8+ double-positive thymocytes. EMBO J 2006;25:4350-60. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601301.

39. Sambucci M., Laudisi F., Novelli F. et al. Effects of PARP-1 deficiency on Th1 and Th2 cell differentiation. Sci World J 2013;2013:375024. DOI: 10.1155/2013/375024.

40. Barber G.N. STING: infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol 2015;15(12):760—70. DOI: 10.1038/nri3921.

41. Mouw K.W., Goldberg M.S., Konstantinopoulos P.A., D’Andrea A.D. DNA damage and repair biomarkers of immunotherapy response. Cancer Discov 2017;7(7):675—93. DOI: 10.1158/2159-8290.cd-17-0226.

42. Ablasser A., Goldeck M., Cavlar T. et al. cGAS produces a 20—50-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING. Nature 2013;498:380-4. DOI: 10.1038/nature12306.

43. Woo S.R., Fuertes M.B., Corrales L. et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immunerecog-nition of immunogenic tumors. Immunity 2014;41:830—42. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.10.017.

44. Corrales L., Glickman L.H., McWhirter S.M. et al. Direct activation of STING in the tumor microenvironment leads to potent and sys-temic tumor regression and immunity. Cell Rep 2015;11(7):1018—30. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

45. Muthuswamy R., Berk E., Junecko B.F. et al. NF-kappaB hyperactivation in tumor tissues allows tumor-selective reprogramming of the chemokine microenvironment to enhance the recruitment of cytolytic T effector cells. Cancer Res 2012;2:3735-43. DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-4136.

46. Mateo J., Carreira S., Sandhu S. et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(18):1697—708 DOI: 10.1056/NEJMoa1506859.

47. Mateo J., Porta N., Bianchini D. et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(1):162—74. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30684-9.

48. de Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(22):2091 —102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.

49. Hussain M., Mateo J., Fizazi K. et al. Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;383(24):2345—57. DOI: 10.1056/NEJMoa2022485.

50. Yu E.Y., Massard C., Retz M. et al. Keynote-365 cohort a: pembrolizumab (pembro) plus olaparib in docetaxel-pretreated patients (pts) with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2019;37:145. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.145.