Прогностическая значимость потери гетерозиготности генов PTEN, RB1 и BRCA2 у пациентов с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы

Введение. Рак предстательной железы - наиболее часто встречающееся заболевание среди злокачественных поражений органов мочеполового тракта, занимающее 2-е место в структуре смертности мужчин от онкологической патологии. При этом популяция пациентов с раком предстательной железы является неоднородной: у части пациентов заболевание не требует активного лечения, в то время как у других оно быстро прогрессирует с формированием кастрационно-резистентного метастатического рака. Поэтому на сегодняшний день поиск новых прогностических маркеров, уточняющих классические предиктивные системы, остается актуальным.

Цель исследования - изучение прогностической значимости потери гетерозиготности генов PTEN, RB1, TP53, BRCA1 и BRCA2 у пациентов с локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы.

Материалы и методы. В исследование были включены 52 пациента с раком предстательной железы. У 31 (59,6 %) больного диагностирована локализованная (T1-2N0M0), у 21 (40,4 %) - местно-распространенная (T3a-bN0/1M0) форма рака. Всем пациентам выполнена радикальная простатэктомия, после чего определялось наличие аберраций исследуемых генов в операционном и биопсийном материалах. Детекцию делеций в исследуемых генах проводили с помощью метода мультиплексного анализа лигированных проб.

Результаты. У 13 (25,0 %) пациентов в послеоперационном материале выявлена делеция гена PTEN, у 6 (11,5 %) -делеция гена RB1, у 1 (1,9 %) - делеция гена BRCA2. При этом у пациентов с потерей гетерозиготности PTEN чаще встречались периневральная инвазия (p = 0,01) и поражение лимфатических узлов (p = 0,0003). Делеция гена RB1 ассоциирована с более частым выявлением низкодифференцированной опухоли (p = 0,013), крибриформного компонента роста (p = 0,002), а также с инвазией в перипростатическую клетчатку (p = 0,005).

Заключение. Определение потери гетерозиготности генов PTEN и RB1 является перспективным инструментом уточнения прогноза заболевания, что в дальнейшем позволит более точно стратифицировать пациентов на группы риска биохимического рецидива. 

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394-424. DOI: 10.3322/caac.21492.

2. Аксель Е.М., Матвеев В.Б. Статистика злокачественных новообразований мочевых и мужских половых органов в России и странах бывшего СССР. Онкоурология 2019;15(2):15-24. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-2-15-24.

3. Zelic R., Garmo H., Zugna D. et al. Predicting prostate cancer death with different pretreatment risk stratification tools: a head-to-head comparison in a nationwide cohort study. Eur Urol 2020;77(2):180-8. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.09.027.

4. Ahdoot M., Wilbur A.R., Reese S.E. et al. MRI-targeted, systematic, and combined biopsy for prostate cancer diagnosis. N Engl J Med 2020;382:917-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1910038.

5. Robinson D., van Allen E.M., Wu Y.M. et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5):1215-28. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.001.

6. Wise H.M., Hermida M.A., Leslie N.R. Prostate cancer, PI3K, PTEN and prognosis. Clin Sci 2017;131(3):197-210. DOI: 10.1042/CS20160026.

7. Nyquist M.D., Corella A., Coleman I. et al. Combined TP53 and RB1 loss promotes prostate cancer resistance to a spectrum of therapeutics and confers vulnerability to replication stress. Cell Rep 2020;31(8):107669. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107669.

8. Castro E., Eeles R. The role of BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer. Asian J Androl 2012;14(3):409-14. DOI: 10.1038/aja.2011.150.

9. Reichard C.A., Stephenson A.J., Klein E.A. Molecular markers in urologic oncology. Curr Opin Urol 2016;26:225-30. DOI: 10.1097/MOU.0000000000000273.

10. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы. Онкоурология 2018;14(4):53-67. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67.

11. Eggener S.E., Rumble R.B., Armstrong A.J. et al. Molecular biomarkers in localized prostate cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol 2020;38(13):1474-94. DOI: 10.1200/JCO.19.02768.

12. National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer (Version 3.2020). Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.

13. Cairns P., Okami K., Halachmi S. et al. Frequent inactivation of PTEN/MMAC1 in primary prostate cancer. Cancer Res 1997;57(22):4997-5000.

14. Ракул С.А., Камилова Т.А., Голота А.С., Щербак С.Г. Прогностические и предиктивные биомаркеры рака предстательной железы (обзор литературы). Онкоурология 2017;13(4):111-21. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-4111-121.

15. Wang Y., Dai B. PTEN genomic deletion defines favorable prognostic biomarkers in localized prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2015;8:5430-7.

16. Lotan T.L., Carvalho F.L., Peskoe S.B. et al. PTEN loss is associated with upgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy. Mod Pathol 2015;28(1):128-37. DOI: 10.1038/modpathol.2014.85.

17. Thangavel C., Boopathi E., Liu Y. et al. RB loss promotes prostate cancer metastasis. Cancer Res 2017;77:982-95. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1589.

18. Ku S.Y., Rosario S., Wang Y. et al. RB1 and TRP53 cooperate to suppress prostate cancer lineage plasticity, metastasis, and antiandrogen resistance. Science 2017;355(6320):78-83. DOI: 10.1126/science.aah4199.

19. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F. et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375:443-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144.

20. Castro E., Goh C., Olmos D. et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013;31:1748-57. DOI: 10.1200/JCO.2012.43.1882.

21. Князев Е.Н., Фомичева К.А., Нюшко К.М. и др. Актуальные вопросы молекулярной диагностики рака предстательной железы. Онкоурология 2014;10(4):14-22. DOI: 10.17650/1726-9776-2014-10-4-14-22.