Эффективность комбинации ленватиниба и эверолимуса в лечении пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, первично резистентным к таргетной и иммунотерапии

Введение. Пациенты с первично резистентным метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) обычно имеют плохой прогноз заболевания с плохим ответом на последующее лечение. Несмотря на то что в настоящее время существует несколько одобренных схем 2-й линии терапии мПКР, вопрос выбора наиболее эффективной среди них остается открытым.
Материалы и методы. Мы идентифицировали 7 пациентов со светлоклеточным вариантом мПКР и первичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК) рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) или к комбинированной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ). Пациенты получали ленватиниб (многоцелевой ИТК) в комбинации с эверолимусом (ингибитор мишени рапамицина млекопитающих). Всем участникам исследования ранее было выполнено лечение: 2 пациента получали ИТК, 3 пациента — ИИКТ, 2 пациента — ИТК и ИИКТ. Мы проанализировали клинические характеристики пациентов, их молекулярно-генетические профили, продолжительность лечения, его результаты, а также нежелательные явления.
Результаты. Медиана времени до прогрессирования на фоне предшествующей терапии составила 1,5 мес. Пациенты получали комбинацию ленватиниб + эверолимус в рамках терапии 2-й (n = 4) или 3-й (n = 3) линии. У 3 пациентов достигнут частичный ответ, у 3 больных зафиксирована стабилизация заболевания. Длительность наблюдения составила ≥ 17 мес. Выживаемость без прогрессирования — 3—15мес, общая выживаемость — 4—17 мес.
Заключение. Представленные в настоящей статье 7 случаев демонстрируют реальные результаты применения комбинации ленватиниб + эверолимус у пациентов со светлоклеточным мПКР и первичной резистентностью к ИТК VEGF или к комбинированной терапии ИИКТ.

1. Hsieh J.J., Purdue M.P., Signoretti S. et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17009.

2. Jonasch E. NCCN Guidelines updates: management of metastatic kidney cancer. J Natl Compr Canc Netw 2019;17:587-9.

3. Wei E.Y., Hsieh J.J. A river model to map convergent cancer evolution and guide therapy in RCC. Nat Rev Urol 2015;12:706-12.

4. Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30:706-20.

5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines kidney cancer. Version 2.2020. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf. Accessed: November 8, 2019.

6. Heng D.Y., Mackenzie M.J., Vaishampayan U.N. et al. Primary anti-vascular endothelial growth factor (VEGF)-refractory metastatic renal cell carcinoma: clinical characteristics, risk factors, and subsequent therapy. Ann Oncol 2012;23:1549-55.

7. Busch J., Seidel C., Weikert S. et al. Intrinsic resistance to tyrosine kinase inhibitors is associated with poor clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2011;11:295.

8. Porta C., Sabbatini R., Procopio G. et al. Primary resistance to tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced renal cell carcinoma: state-of-the-science. Expert Rev Anticancer Ther 2012;12:1571-7.

9. Seidel C., Busch J., Weikert S. et al. Progression free survival of first line vascular endothelial growth factor-targeted therapy is an important prognostic parameter in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2012;48:1023-30.

10. Sonpavde G., Willey C.D., Sudarshan S. Fibroblast growth factor receptors as therapeutic targets in clear-cell renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:305-15.

11. Malouf G.G., Flippot R., Khayat D. Therapeutic strategies for patients with metastatic renal cell carcinoma in whom first-line vascular endothelial growth factor receptor-directed therapies fail. J Oncol Pract 2016;12:412-20.

12. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-71.

13. Leonetti A., Leonardi F., Bersanelli M., Buti S. Clinical use of lenvatinib in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Ther Clin Risk Manag 2017;13:799-806.

14. Voss M.H., Hakimi A.A., Pham C.G. et al. Tumor genetic analyses of patients with metastatic renal cell carcinoma and extended benefit from mTOR inhibitor therapy. Clin Can Res 2014;20:1955-64.

15. Xu J., Pham C., Dong Y. et al. Mechanistically distinct cancer-associated mTOR activation clusters predict sensitivity to rapamycin. J Clin Investig 2016;126:3526-40.

16. Nargund A.M., Pham C., Dong Y. et al. The SWI/SNF protein PBRM1 restrains VHL-loss-driven clear cell renal cell carcinoma. Cell Rep 2017;18:2893-906.

17. Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.

18. Lenvima (lenvatinib) [Prescribing Information]. Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc, 2019.

19. Molina A.M., Hutson T.E., Larkin J. et al. A phase 1b clinical trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in combination with everolimus for treatment of metastatic renal cell carcinoma (RCC). Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:181-9.

20. Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T. et al. Multikinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65.

21. Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.

22. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.

23. Okamoto K., Kodama K., Takase K. et al. Antitumor activities of the targeted multityrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) against RET gene fusion-driven tumor models. Cancer Lett 2013; 340:97-103.

24. Matsuki M., Adachi Y., Ozawa Y. et al. Targeting of tumor growth and angiogenesis underlies the enhanced antitumor activity of lenvatinib in combination with everolimus. Cancer Sci 2017;108:763-71.