Новые возможности терапии распространенного уротелиального рака: комбинация атезолизумаба с химиотерапией

Введение. Ингибитор PD-L1 атезолизумаб показал эффективность в лечении распространенных форм уротелиального рака как в 1-й линии при невозможности назначения цисплатина (при наличии экспрессии PD-L1 >5 % на иммунокомпетентных клетках) и любой платиносодержащей химиотерапии (независимо от экспрессии PD-L1), так и при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии, а также у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания в течение 12 мес после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. В статье приведены результаты исследования III фазы IMvigor130, в котором сравнивали комбинацию атезолизумаба и химиотерапии на основе платины с химиотерапией и с монотерапией атезолизумабом в 1-й линии лечения больных распространенным уротелиальным раком.

Материалы и методы. В рамках многоцентрового рандомизированного исследования IIIфазы, в котором принял участие 221 центр в 35 странах, ранее не леченным пациентам в возрасте 18 лет и старше с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком были случайным образом назначены атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (группа А), атезолизумаб в монотерапии (группа B), плацебо + химиотерапия на основе платины (группа C). Пациенты получали 21-дневные циклы гемцитабина (1000 мг/м² площади поверхности тела, внутривенно в 1-й и 8-й дни каждого цикла) + либо карбоплатин (площадь под кривой 4,5 мг/мл/мин, внутривенно), либо цисплатин (70 мг/м², внутривенно) в 1-й день каждого цикла с атезолизумабом (1200 мг, внутривенно, в 1-й день каждого цикла) или с плацебо. Пациенты группы В получали 1200 мг атезолизумаба, вводимого внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Первичными конечными точками эффективности лечения были оцененные непосредственно исследователями согласно критериям оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (RECIST 1.1) выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) (группа A против группы C), а также ОВ (группа B против группы C) с необходимостью проверки в центральной лаборатории, если ОВ была выше в группе А, чем в группе С. Испытание зарегистрировано на ресурсе ClinicalTrials.gov — NCT02807636.

Результаты. В период с 15 июля 2016 г. по 20 июля 2018 г. в исследование были включены 1213 пациентов. Случайным образом 451 (37 %) пациент распределен в группу A, 362 (30 %) — в группу B, 400 (33 %) — в группу C. Медиана наблюдения составила 11,8 мес (интерквартильный размах 6,1—17,2) для всех больных. Во время окончательного анализа ВБП и промежуточного анализа ОВ (31 мая 2019 г.) медиана ВБП в популяции больных, продолжающих лечение, составила 8,2 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,5—8,3) в группе А и 6,3 мес (95 % ДИ 6,2—7,0) в группе С (стратифицированное отношение рисков 0,82; 95 % ДИ 0,70—0,96; р = 0,007). Медиана ОВ составила 16,0 мес (95 % ДИ 13,9—18,9) в группе A и 13,4 мес (95 % ДИ 12,0—15,2) в группе C (0,03; 95 % ДИ 0,69—1,00; р = 0,027). Медиана ОВ составила 15,7 мес (95 % ДИ 13,1—17,8) в группе B и 13,1 мес (95 % ДИ 11,7—15,1) в группе C (1,02; 95 % ДИ 0,83—1,24). Нежелательные явления, которые привели к отмене какого-либо из препаратов, зарегистрированы у 156 (34 %) пациентов в группе A, у 22 (6 %) в группе B, у 132 (34 %) в группе C. Нежелательные явления, которые привели к прекращению приема атезолизумаба или плацебо, наблюдались у 50 (11 %) пациентов в группе A, у 21 (6 %) в группе B, у 27 (7 %) в группе C.

Заключение. Добавление атезолизумаба к химиотерапии на основе платины в качестве терапии распространенного уротелиального рака в 1-й линии увеличивает ВБП пациентов с метастатическим уротелиальным раком. Профиль безопасности комбинации соответствовал описанному ранее для отдельных препаратов. Полученные результаты демонстрируют возможность применения атезолизумаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве перспективного варианта лечения пациентов с распространенным уротелиальным раком в 1-й линии.

1. Loehrer PJ. Sr, Einhorn L.H., Elson PJ. et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10(7):1066—73. DOI: 10.1200/JCO.1992.10.7.1066.

2. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-8. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757.

3. Bamias A., Tzannis K., Harshman L.C. et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a retrospective international study of invasive/advanced cancer of the urothelium (RISC). Ann Oncol 2018;29(2):361 —9. DOI: 10.1093/annonc/mdx692.

4. Galsky M.D., Chen G.J., Oh W.K. et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol 2012;23(2):406—10. DOI: 10.1093/annonc/mdr156.

5. Gartrell B.A., He T., Sharma J., Sonpavde G. Update of systemic immunotherapy for advanced urothelial carcinoma. Urol Oncol 2017;35(12):678—86. DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.09.021.

6. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67—76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.

7. Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H. et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(11):1483-92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2.

8. Powles T., Duran I, van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10122):748—57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X.

9. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909—20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.

10. Massard C., Gordon M.S., Sharma S. et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol 2016;34(26):3119—25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.

11. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312—22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.

12. Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A. et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol 2017;35(19):2117—24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795.

13. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancerimmunity cycle. Immunity 2013;39(1):1—10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

14. Hato S.V., Khong A., de Vries I.J., Lesterhuis WJ. Molecular pathways: the immunogenic effects of platinum-based chemotherapeutics. Clin Cancer Res 2014;20(11):281—37. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3141.

15. Palmer A.C., Sorger P.K. Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy. Cell 2017;171(7):1678—91. DOI: 10.1016/j.cell.2017.11.009.

16. Flannery K., Boyd M., Black-Shinn J. et al. Outcomes in patients with metastatic bladder cancer in the USA: a retrospective electronic medical record study. Future Oncol 2019;15(12):1323—34. DOI: 10.2217/fon-2018-0654.

17. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12(3):211-4. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70275-8.

18. Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378(24):2288—301. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948.

19. Schmid P., Adams S., Rugo H.S. et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379(22):2108—21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615.

20. Horn L., Mansfield A.S., Szcz^sna A. et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379(23):2220—9. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064.

21. Sonpavde G., Gaisky M.D., Vogelzang N.J. First-line systemic therapy trials for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: should we stop separating cisplatin-eligible and -ineligible patients? J Clin Oncol 2010;28(25):e441-2. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.1047.

22. Balar A.V., Dreicer R., Loriot Y. et al. Atezolizumab (atezo) in first-line cisplatin-ineligible or platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial cancer (mUC): long-term efficacy from

23. phase 2 study IMvigor210. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):4523. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4523.

24. Galsky M.D., Pal S.K., Mortazavi A. et al. Randomized double-blind phase 2 study of maintenance pembrolizumab versus placebo after first-line chemotherapy in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC): HCRN GU14-182. J Clin Oncol 2019;37:4504.

25. Suzman D.L., Agrawal S., Ning Y.M. et al. FDA approval summary: atezolizumab or pembrolizumab for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma ineligible for cisplatin-containing chemotherapy. Oncologist 2019;24(4):563—9. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0084.

26. Vander Velde N., Guerin A., Ionescu-Ittu R. et al. Comparative effectiveness of non-cisplatin first-line therapies for metastatic urothelial carcinoma: phase 2 IMvigor210 study versus US patients treated in the Veterans Health Administration. Eur Urol Oncol 2019;2(1):12—20. DOI: 10.1016/j.euo.2018.07.003.