Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press63010.17650/1726-9776-2017-13-2-14-19DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиGermline nonsense-mutations of the SMARCB1 gene in Russian patients with rhabdoid renal tumorsГерминальные нонсенс-мутации в гене SMARCB1 у российских пациентов с рабдоидными опухолями почекMikhaylenkoD. S.МихайленкоД. С.
Russian Federation

Build. 4, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

Михайленко ДмитрийСергеевич - к.м.н., доц., ведущий научный сотрудник отдела патологической анатомии с группой молекулярной генетики

105425 Москва, ул. 3-я Парковая, 51, корп. 4

dimserg@mail.ruTeleshovaM. V.ТелешоваМ. В.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Телешова Маргарита Викторовна

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

teleshova_m@mail.ruPerepechinD. V.ПерепечинД. В.
Russian Federation

Build. 4, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

Перепечин Дмитрий Владимирович

105425 Москва, ул. 3-я Парковая, 51, корп. 4

medcraft@mail.ruEfremovG D.ЕфремовГ. Д.
Russian Federation

Build. 4, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

Ефремов Геннадий Дмитриевич 

105425 Москва, ул. 3-я Парковая, 51, корп. 4

efremov.gen@yandex.ruKachanovD. Yu.КачановД. Ю.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Качанов Денис Юрьевич

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

clinoncology@gmail.comRaykinaE. V.РайкинаЕ. В.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Райкина Елена Владиславовна 

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

molecular.biology@fccho-moscow.ruBobryninaV. O.БобрынинаВ. О.
Russian Federation

Build. 77, 1 Leninskie Gory, Moscow 119234

Бобрынина Власта Олеговна 

119234 Москва, Ленинские горы, вл. 1, стр. 77

vlastabobrynina@yandex.ruLavrinaS. G.ЛавринаС. Г.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Лаврина Светлана Геннадиевна 

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

teleshova_m@mail.ruMitrofanovaA. M.МитрофановаА. М.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Митрофанова Анна Михайловна 

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

ms.anna.mitrofanova@yandex.ruKonovalovD. M.КоноваловД. М.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Коновалов Дмитрий Михайлович 

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

dmk_nadf@mail.ruVarfolomeevaS. R.ВарфоломееваС. Р.
Russian Federation

1 Samory Mashela St., Moscow 117997

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна 

117997 Москва, ул. Саморы Машела, 1

varfolomeeva-07@mail.ruAlekseevB. Ya.АлексеевБ. Я.
Russian Federation

Build. 4, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

Алексеев Борис Яковлевич

105425 Москва, ул. 3-я Парковая, 51, корп. 4

byalekseev@mail.ruN.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology – branch of the National Medical Research Radiological CenterНИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава РоссииResearch Center for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр»Institute of Molecular Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityИнститут молекулярной медицины ФГОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РоссииDmitry Rogachev Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава РоссииGenoanalytika CompanyЗАО «Геноаналитика»3006201713214192711201630012017https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/630

The malignant rhabdoid tumor (RT) is one of the most aggressive childhood neoplasm. RTs are characterized by the presence of inactivating mutations in the SMARCB1 (hSNF5/INI1/BAF47) gene – a tumor suppressor localized in 22q11.2. Up to 30 % of RTs caused by germline mutations of this gene, to date those cases are considered as a manifestation of the rhabdoid tumor predisposition syndrome type 1 (RTPS1). We have analyzed the SMARCB1 mutations by polymerase chain reaction and subsequent Sanger sequencing in 18 patients with RT in different localizations for improving of genetic laboratory diagnostics of the RTPS1, as well as searching of genotype-phenotype correlations in this disease. Three patients had de novo nonsense-mutations c.157C→T (p.R53*), c.669_670del (p.C223*) and c.843G→A (p.W281*), confirming RTPS1, which were associated with RT in the kidney, early age at diagnosis (median 2.6 months) and poor prognosis. Identification of germline SMARCB1 mutations in the patients with RTs is essential to assess the risk of metachronous tumors and for genetic counseling of other family members.

Злокачественные рабдоидные опухоли (ЗРО) относятся к одним из наиболее агрессивно протекающих новообразований раннего детского возраста. Для их развития характерно наличие инактивирующей мутации гена SMARCB1 (hSNF5/INI1/BAF47), супрессора опухолевого роста, локализованного в локусе 22q11.2. До 30% случаев заболевания обусловлено наличием герминальных мутаций этого гена, что на сегодняшний день расценивается как проявление синдрома предрасположенности к развитию рабдоидных опухолей I типа (RTPS1). С целью определения мутаций гена SMARCB1 в рамках совершенствования генетической лабораторной диагностики RTPS1, а также оценки соотношения гено-фенотипических корреляций при данном заболевании, нами было проведено исследование кодирующей части гена SMARCB1 с помощью ПЦР и последующего секвенирования у 18 пациентов с ЗРО различной локализации. У трех пациентов был подтвержден RTPS1 и найдены de novo нонсенс-мутации c.157C→T (p.R53*), с.669_670del (p.C223*) и c.843G→A (p.W281*), что ассоциировалось с ЗРО почек, ранним возрастом на момент постановки диагноза (медиана 2,6 мес) и дальнейшим неблагоприятным прогнозом заболевания. Выявление герминальных мутаций SMARCB1 у пациентов со ЗРО имеет важное значение для оценки рисков развития метахронных опухолей и медико-генетического консультирования членов семьи.

malignant rhabdoid tumorSMARCB1 genenonsense-mutationsequencingrenal tumorзлокачественная рабдоидная опухольген SMARCB1нонсенс-мутациясеквенированиеопухоль почки1. Van den Heuvel-Eibrink M.M., van Tinteren H., Rehorst H. et al. Malignant rhabdoid tumours of the kidney (MRTKs), registered on recent SIOP protocols from 1993 to 2005: a report of the SIOP renal tumour study group. Pediatr Blood Cancer 2011;56(5):733–7. DOI: 10.1002/pbc.22922. PMID: 21370404.Van den Heuvel-Eibrink M.M., van Tinteren H., Rehorst H. et al. Malignant rhabdoid tumours of the kidney (MRTKs), registered on recent SIOP protocols from 1993 to 2005: a report of the SIOP renal tumour study group. Pediatr Blood Cancer 2011;56(5):733–7. DOI: 10.1002/pbc.22922. PMID: 21370404.2. Heck J.E., Lombardi C.A., Cockburn M. et al. Epidemiology of rhabdoid tumors of early childhood. Pediatr Blood Cancer 2013;60(1):77–81. DOI: 10.1002/pbc.24141. PMID: 22434719.Heck J.E., Lombardi C.A., Cockburn M. et al. Epidemiology of rhabdoid tumors of early childhood. Pediatr Blood Cancer 2013;60(1):77–81. DOI: 10.1002/pbc.24141. PMID: 22434719.3. Fernandez C., Bouvier C., Sevenet N. et al. Congenital disseminated malignant rhabdoid tumor and cerebellar tumor mimicking medulloblastoma in monozygotic twins. pathologic and molecular diagnosis. Am J Surg Pathol 2002;26(2):266–70. PMID: 11812951.Fernandez C., Bouvier C., Sevenet N. et al. Congenital disseminated malignant rhabdoid tumor and cerebellar tumor mimicking medulloblastoma in monozygotic twins. pathologic and molecular diagnosis. Am J Surg Pathol 2002;26(2):266–70. PMID: 11812951.4. Kieran M.W., Roberts C.W., Chi S.N. et al. Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2012;59(7):1155–7. DOI: 10.1002/pbc.24315. PMID: 22997201.Kieran M.W., Roberts C.W., Chi S.N. et al. Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2012;59(7):1155–7. DOI: 10.1002/pbc.24315. PMID: 22997201.5. Witkowski L., Lalonde E., Zhang J. et al. Familial rhabdoid tumor “avant la lettre” – from pathology review to exome sequencing and back again. J Pathol 2013;231(1):35–43. DOI: 10.1002/path.4225. PMID: 23775540.Witkowski L., Lalonde E., Zhang J. et al. Familial rhabdoid tumor “avant la lettre” – from pathology review to exome sequencing and back again. J Pathol 2013;231(1):35–43. DOI: 10.1002/path.4225. PMID: 23775540.6. Schneppenheim R., Fruhwald M.C., Gesk S. et al. Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 2010;86(2):279–84. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.013. PMID: 20137775.Schneppenheim R., Fruhwald M.C., Gesk S. et al. Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 2010;86(2):279–84. DOI: 10.1016/j.ajhg.2010.01.013. PMID: 20137775.7. Biegel J.A., Tan L., Zhang F. et al. Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2002;8(11):3461–7. PMID: 12429635.Biegel J.A., Tan L., Zhang F. et al. Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2002;8(11):3461–7. PMID: 12429635.8. Bourdeaut F., Lequin D., Brugieres L. et al. Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 2011;17(1):31–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1795. PMID: 21208904.Bourdeaut F., Lequin D., Brugieres L. et al. Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 2011;17(1):31–8. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1795. PMID: 21208904.9. Teplick A., Kowalski M., Biegel J.A., Nichols K.E. Educational paper: screening in cancer predisposition syndromes: guidelines for the general pediatrician. Eur J Pediatr 2011;170(3):285–94. DOI: 10.1007/s00431-010-1377-2. PMID: 21210147.Teplick A., Kowalski M., Biegel J.A., Nichols K.E. Educational paper: screening in cancer predisposition syndromes: guidelines for the general pediatrician. Eur J Pediatr 2011;170(3):285–94. DOI: 10.1007/s00431-010-1377-2. PMID: 21210147.10. Gigante L., Paganini I., Frontali M. et al. Rhabdoid tumor predisposition syndrome caused by SMARCB1constitutional deletion: prenatal detection of new case of recurrence in siblings due to gonadal mosaicism. Fam Cancer 2016;15(1):123–6. DOI: 10.1007/s10689-015-9836-6. PMID: 26342593.Gigante L., Paganini I., Frontali M. et al. Rhabdoid tumor predisposition syndrome caused by SMARCB1constitutional deletion: prenatal detection of new case of recurrence in siblings due to gonadal mosaicism. Fam Cancer 2016;15(1):123–6. DOI: 10.1007/s10689-015-9836-6. PMID: 26342593.11. Biegel J.A., Busse T.M., Weissman B.E. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(3):350–66. DOI: 10.1002/ajmg.c.31410. PMID: 25169151.Biegel J.A., Busse T.M., Weissman B.E. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2014;166C(3):350–66. DOI: 10.1002/ajmg.c.31410. PMID: 25169151.12. Johansson G., Andersson U., Melin B. Recent developments in brain tumor predisposing syndroms. Acta Oncol 2016;55(4):401–11. DOI: 10.3109/0284186X.2015.1107190. PMID: 26634384.Johansson G., Andersson U., Melin B. Recent developments in brain tumor predisposing syndroms. Acta Oncol 2016;55(4):401–11. DOI: 10.3109/0284186X.2015.1107190. PMID: 26634384.13. Bartelheim K., Sumerauer D., Behrends U. et al. Clinical and genetic features of rhabdoid tumors of the heart registered with the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB). Cancer Genet 2014;207(9):379–83. DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.005. PMID: 24972932.Bartelheim K., Sumerauer D., Behrends U. et al. Clinical and genetic features of rhabdoid tumors of the heart registered with the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB). Cancer Genet 2014;207(9):379–83. DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.005. PMID: 24972932.14. Sredni S.T., Tomita T. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Dev Pathol 2015;18(1):49–58. DOI: 10.2350/14-07-1531-MISC.1. PMID: 25494491.Sredni S.T., Tomita T. Rhabdoid tumor predisposition syndrome. Pediatr Dev Pathol 2015;18(1):49–58. DOI: 10.2350/14-07-1531-MISC.1. PMID: 25494491.15. Dagar V., Chow C.W., Ashley D.M., Algar E.M. Rapid detection of SMARCB1 sequence variation using high resolution melting. BMC Cancer 2009;9:437. DOI: 10.1186/1471-2407-9-437. PMID: 20003390.Dagar V., Chow C.W., Ashley D.M., Algar E.M. Rapid detection of SMARCB1 sequence variation using high resolution melting. BMC Cancer 2009;9:437. DOI: 10.1186/1471-2407-9-437. PMID: 20003390.16. Fujisawa H., Takabatake Y., Fukusato T. et al. Molecular analysis of the rhabdoid predisposition syndrome in a child: a novel germline hSNF5/INI1 mutation and absence of c-myc amplification. J Neurooncol 2003;63(3):257–62. PMID: 12892231.Fujisawa H., Takabatake Y., Fukusato T. et al. Molecular analysis of the rhabdoid predisposition syndrome in a child: a novel germline hSNF5/INI1 mutation and absence of c-myc amplification. J Neurooncol 2003;63(3):257–62. PMID: 12892231.17. Hasselblatt M., Isken S., Linge A. et al. High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 2013;52(2):185–90. DOI: 10.1002/gcc.22018. PMID: 23074045.Hasselblatt M., Isken S., Linge A. et al. High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 2013;52(2):185–90. DOI: 10.1002/gcc.22018. PMID: 23074045.18. Eaton K.W., Tooke L.S., Wainwright L.M. et al. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2011;56(1):7–15. DOI: 10.1002/pbc.22831. PMID: 21108436.Eaton K.W., Tooke L.S., Wainwright L.M. et al. Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 2011;56(1):7–15. DOI: 10.1002/pbc.22831. PMID: 21108436.19. Sevenet N., Lellouch-Tubiana A., Schofield D. et al. Spectrum of hSNF5/ INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations. Hum Mol Genet 1999;8(13):2359–68. PMID: 10556283.Sevenet N., Lellouch-Tubiana A., Schofield D. et al. Spectrum of hSNF5/ INI1 somatic mutations in human cancer and genotype-phenotype correlations. Hum Mol Genet 1999;8(13):2359–68. PMID: 10556283.20. Jackson E.M., Sievert A.J., Gai X. et al. Genomic analysis using high-density single nucleotide polymorphism-based oligonucleotide arrays and multiplex ligation-dependent probe amplification provides a comprehensive analysis of INI1/SMARCB1 in malignant rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(6):1923–30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2091. PMID: 19276269.Jackson E.M., Sievert A.J., Gai X. et al. Genomic analysis using high-density single nucleotide polymorphism-based oligonucleotide arrays and multiplex ligation-dependent probe amplification provides a comprehensive analysis of INI1/SMARCB1 in malignant rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 2009;15(6):1923–30. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2091. PMID: 19276269.21. Kim K.H., Roberts C.W. Mechanisms by which SMARCB1 loss drives rhabdoid tumor growth. Cancer Genet 2014;207(9):365–72. DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.004. PMID: 24853101.Kim K.H., Roberts C.W. Mechanisms by which SMARCB1 loss drives rhabdoid tumor growth. Cancer Genet 2014;207(9):365–72. DOI: 10.1016/j.cancergen.2014.04.004. PMID: 24853101.