Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press52910.17650/1726-9776-2015-11-4-81-88DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. PROSTATE CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак предстательной железыBiological and clinical effects of abiraterone on anti-resorptive and anabolic activity in bone microenvironmentБиологическое и клиническое действие абиратерона на антирезорбтивную и анаболическую активность микроокружения костной тканиIulianiMicheleИулианиМишель
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

PantanoFrancescoПантаноФранческо
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

ButtiglieroConsueloБуттиглиероКонсуэло
Italy

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

FioramontiMarcoФиорамонтиМарко
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

BertagliaValentinaБертаглиаВалентина
Italy

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

VincenziBrunoВинченциБруно
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

ZoccoliAliceЗокколиАлиса
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

RibelliGiuliaРибелиДжулия
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

TucciMarcelloТуччиМарчелло
Italy

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

VignaniFrancescaВиньяниФранческа
Italy

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

BerrutiAlfredoБеррутиАльфредо
Italy

отделение оперативной онкологии, Брешиа

ScagliottiGiorgio VittorioСкальоттиДжорджио Витторио
Italy

кафедра онкологии, Орбассано (Турин)

ToniniGiuseppeТониниДжузеппе
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

SantiniDanieleСантиниДаниэле
Italy

Трансляционная онкологическая лаборатория, Департамент медицинской онкологии, Рим

d.santini@unicampus.itРимский университет Био-МедикоТуринский университет, Больница Сан-ЛуиджиГражданская больница Брешии3012201511481881012201510122015https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/529

Применение абиратерона ацетата (АА) сопровождается не только значимым увеличением выживаемости пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), но также отдалением времени до развития рентгенологического прогрессирования заболевания. Эти преимущества относительно костных метастатических очагов могут быть связаны с непосредственным воздействием на метастатические клетки рака предстательной железы в костях или со специфическими механизмами, направленными на костное микроокружение. Чтобы проверить эти гипотезы, мы прове- ли исследование in vitro, направленное на оценку потенциального действия AA на первичные остеокласты (ОКЛ) / остеобласты (ОБЛ); in vivo оценивали изменения уровней маркеров костного метаболизма, С-концевых телопептидов коллагена 1-го типа (CTX, маркер костной резорбции) и щелочной фосфатазы (ЩФ) у 49 пациентов с мКРРПЖ, получавших AA.

Наши результаты показали, что AA оказывает статистически значимое ингибирующее действие на дифференцировку и активность ОКЛ, уменьшая экспрессию ОКЛ-маркерных генов TRAP (тартратрезистентная кислая фосфатаза), образование катепсина К и матриксной металлопротеиназы-9. Кроме того, AA способствовал дифференцировке ОБЛ и отложению костной матрицы, увеличивая экспрессию специфичных для ОБЛ генов RUNX2 (фактор транскрипции-2, содержащий домен Runt), образование ЩФ и остеокальцина. Также мы наблюдали in vivo значимое снижение уровня CTX в сыворотке и повышение уровня ЩФ у пациентов, получавших AA.

Эти данные позволяют предполагать новый биологический механизм действия AA, состоящий в прямом анаболическом и антирезорбтивном влиянии на костную ткань.

Применение абиратерона ацетата (АА) сопровождается не только значимым увеличением выживаемости пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), но также отдалением времени до развития рентгенологического прогрессирования заболевания. Эти преимущества относительно костных метастатических очагов могут быть связаны с непосредственным воздействием на метастатические клетки рака предстательной железы в костях или со специфическими механизмами, направленными на костное микроокружение. Чтобы проверить эти гипотезы, мы провели исследование in vitro, направленное на оценку потенциального действия AA на первичные остеокласты (ОКЛ) / остеобласты (ОБЛ); in vivo оценивали изменения уровней маркеров костного метаболизма, С-концевых телопептидов коллагена 1-го типа (CTX, маркер костной резорбции) и щелочной фосфатазы (ЩФ) у 49 пациентов с мКРРПЖ, получавших AA.

Наши результаты показали, что AA оказывает статистически значимое ингибирующее действие на дифференцировку и активность ОКЛ, уменьшая экспрессию ОКЛ-маркерных генов TRAP (тартратрезистентная кислая фосфатаза), образование катепсина К и матриксной металлопротеиназы-9. Кроме того, AA способствовал дифференцировке ОБЛ и отложению костной матрицы, увеличивая экспрессию специфичных для ОБЛ генов RUNX2 (фактор транскрипции-2, содержащий домен Runt), образование ЩФ и остеокальцина. Также мы наблюдали in vivo значимое снижение уровня CTX в сыворотке и повышение уровня ЩФ у пациентов, получавших AA.

Эти данные позволяют предполагать новый биологический механизм действия AA, состоящий в прямом анаболическом и антирезорбтивном влиянии на костную ткань.

абиратерона ацетатостеокластостеобласткостный маркерабиратерона ацетатостеокластостеобласткостный маркерФранческа Агостини1. Santini D., Galluzzo S., Zoccoli A. et al. New molecular targets in bone metastases. Cancer Treat Rev 2010;36(Suppl 3):6–10.Santini D., Galluzzo S., Zoccoli A. et al. New molecular targets in bone metastases. Cancer Treat Rev 2010;36(Suppl 3):6–10.2. O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17alphahydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor Abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317– 25.O’Donnell A., Judson I., Dowsett M. et al. Hormonal impact of the 17alphahydroxylase/C(17,20)-lyase inhibitor Abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer. Br J Cancer 2004;90:2317– 25.3. Barrie S.E., Potter G.A., Goddard P.M. et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450(17) alpha (17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:267–73.Barrie S.E., Potter G.A., Goddard P.M. et al. Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450(17) alpha (17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase). J Steroid Biochem Mol Biol 1994;50:267–73.4. De Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. AA and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005.De Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. AA and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995–2005.5. Fizazi K., Scher H.I., Molina A. et al.Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet Oncol 2012;13:983–92.Fizazi K., Scher H.I., Molina A. et al.Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet Oncol 2012;13:983–92.6. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. AAraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;10;368:138–48.Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. AAraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;10;368:138–48.7. Kawano H., Sato T., Yamada T. et al. Suppressive function of androgen receptor in bone resorption. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:9416–21.Kawano H., Sato T., Yamada T. et al. Suppressive function of androgen receptor in bone resorption. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:9416–21.8. Wiren K.M., Semirale A.A., Zhang X.W. et al. Targeting of androgen receptor in bone reveals a lack of androgen anabolic action and inhibition of osteogenesis: a model for compartment-specific androgen action in the skeleton. Bone 2008;43:440–51.Wiren K.M., Semirale A.A., Zhang X.W. et al. Targeting of androgen receptor in bone reveals a lack of androgen anabolic action and inhibition of osteogenesis: a model for compartment-specific androgen action in the skeleton. Bone 2008;43:440–51.9. Chiang C., Chiu M., Moore A.J. et al. Mineralization and bone resorption are regulated by the androgen receptor in male mice. J Bone Miner Res 2009;24:621–31.Chiang C., Chiu M., Moore A.J. et al. Mineralization and bone resorption are regulated by the androgen receptor in male mice. J Bone Miner Res 2009;24:621–31.10. Falahati-Nini A., Riggs B.L., Atkinson E.J. et al. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000;106:1553–60.Falahati-Nini A., Riggs B.L., Atkinson E.J. et al. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000;106:1553–60.11. Kousteni S., Chen J.R., Bellido T. et al. Reversal of bone loss in mice by nongenotropic signaling of sex steroids. Science 2002;298:843–6.Kousteni S., Chen J.R., Bellido T. et al. Reversal of bone loss in mice by nongenotropic signaling of sex steroids. Science 2002;298:843–6.12. Kousteni S., Bellido T., Plotkin L.I. et al. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. Cell 2001;104:719–30.Kousteni S., Bellido T., Plotkin L.I. et al. Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. Cell 2001;104:719–30.13. Duc I., Bonnet P., Duranti V. et al. In vitro and in vivo models for the evaluation of potent inhibitors of male rat 17alphahydroxylase/C17,20-lyase. J Steroid BiochemMol Biol 2003;84:537–42.Duc I., Bonnet P., Duranti V. et al. In vitro and in vivo models for the evaluation of potent inhibitors of male rat 17alphahydroxylase/C17,20-lyase. J Steroid BiochemMol Biol 2003;84:537–42.14. Richards J., Lim A.C., Hay C.W. et al. Interactions of AAraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasingRichards J., Lim A.C., Hay C.W. et al. Interactions of AAraterone, eplerenone, and prednisolone with wild-type and mutant androgen receptor: a rationale for increasingAAraterone exposure or combining with MDV3100. Cancer Res 2012;72:2176–82.15. van Soest R.J., van Royen M.E., de Morrée E.S. et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents AAraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013;49: 3821–30.van Soest R.J., van Royen M.E., de Morrée E.S. et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents AAraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013;49: 3821–30.16. Bruno R.D., Gover T.D., Burger A.M. et al. 17alpha-hydroxylase/17, 20 lyase inhibitor VN/124-1 inhibits growth of androgen-independent prostate cancer cells via induction of the endoplasmic reticulum stress response. Mol Cancer Ther 2008;7:2828–36.Bruno R.D., Gover T.D., Burger A.M. et al. 17alpha-hydroxylase/17, 20 lyase inhibitor VN/124-1 inhibits growth of androgen-independent prostate cancer cells via induction of the endoplasmic reticulum stress response. Mol Cancer Ther 2008;7:2828–36.17. Hamamura K., Tanjung N., Yokota H. Suppression of osteoclastogenesis through phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2 alpha. J Bone Miner Metab 2013;31:618–28.Hamamura K., Tanjung N., Yokota H. Suppression of osteoclastogenesis through phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2 alpha. J Bone Miner Metab 2013;31:618–28.18. Susa M., Luong-Nguyen N.H., Cappellen D. et al. Human primary osteoclasts: in vitro generation and applications as pharmacological and clinical assay. J Transl Med 2004;2:6.Susa M., Luong-Nguyen N.H., Cappellen D. et al. Human primary osteoclasts: in vitro generation and applications as pharmacological and clinical assay. J Transl Med 2004;2:6.19. He W., Mazumder A., Wilder T., Cronstein B.N. Adenosine regulates bone metabolism via A1, A2A, and A2B receptors in bone marrow cells from normal humans and patients with multiple myeloma. FASEB J 2013;27:3446–54.He W., Mazumder A., Wilder T., Cronstein B.N. Adenosine regulates bone metabolism via A1, A2A, and A2B receptors in bone marrow cells from normal humans and patients with multiple myeloma. FASEB J 2013;27:3446–54.20. Yen M.L., Hsu P.N., Liao H.J. et al. TRAF-6 dependent signaling pathway is essential for TNF-related apoptosisinducing ligand (TRAIL) induces osteoclast differentiation. PLoS One 2012;7:e38048.Yen M.L., Hsu P.N., Liao H.J. et al. TRAF-6 dependent signaling pathway is essential for TNF-related apoptosisinducing ligand (TRAIL) induces osteoclast differentiation. PLoS One 2012;7:e38048.21. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25: 402–8.Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001;25: 402–8.