Expansion of therapeutic options for progressive prostate cancer, particularly the use of second-generation androgen receptor inhibitors (SGARIs) in earlier therapy lines, has led to a significant increase in patient survival. The longer time to progression and, consequently, the higher number of treatment lines involving this pharmacological class in an elderly patient population with high prevalence of comorbidity and polypharmacy creates a substantial risk of adverse drug-drug interactions.
This review examines the pharmacokinetic and pharmacogenetic characteristics of modern SGARIs: apalutamide, enzalutamide, and darolutamide, as well as the mechanisms of their drug-drug interactions at the level of cytochrome P450 isoenzymes and transporter proteins. Particular attention is paid to clinically significant interactions with anticoagulants, antiarrhythmic agents, lipid-lowering drugs, and glucose-lowering medications.
It is demonstrated that therapy with enzalutamide (a strong inducer of CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19) and apalutamide (an inducer of CYP3A4 and CYP2C9) can reduce systemic exposure of a wide range of concomitant medications, including drugs used to treat cardiovascular diseases, diabetes mellitus, and anticoagulants. This may lead to loss of their clinical efficacy and is associated with a high risk of clinically significant drug-drug interactions. Darolutamide, which is neither an inducer nor an inhibitor of key cytochrome P450 isoenzymes, demonstrates minimal potential for pharmacokinetic interactions and is characterized by a more predictable safety profile in patients with polypharmacy.
Assessment of the comorbidity burden and the risk of drug-drug interactions is a critically important element during selection of therapy based on SGARIs. For patients with prostate cancer receiving multiple concomitant medications, especially those with a narrow therapeutic window (anticoagulants, antiarrhythmics, anticonvulsants), darolutamide may be the preferred choice due to its low potential for drug interactions.
Расширение терапевтических возможностей при прогрессирующем раке предстательной железы, в частности применение ингибиторов андрогенных рецепторов (иАР) 2-го поколения на ранних линиях терапии, привело к значимому увеличению продолжительности жизни пациентов. Увеличение времени до прогрессирования заболевания и, как следствие, линий терапии с применением данного фармакологического класса препаратов у возрастной когорты пациентов с высокой распространенностью коморбидной патологии и полипрагмазией создает значительный риск развития нежелательных межлекарственных взаимодействий.
В настоящем обзоре рассмотрены фармакокинетические и фармакогенетические особенности современных иАР 2-го поколения – апалутамида, энзалутамида и даролутамида, а также механизмы их межлекарственных взаимодействий на уровне изоферментов системы цитохрома P450 и белков-транспортеров. Особое внимание уделено клинически значимым взаимодействиям с антикоагулянтами, антиаритмическими препаратами, гиполипидемическими и сахароснижающими средствами.
Продемонстрировано, что терапия энзалутамидом (сильный индуктор CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) и апалутамидом (индуктор CYP3A4 и CYP2C9) способна снижать системную экспозицию широкого круга сопутствующих лекарственных средств, а именно препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и антикоагулянтов, что может приводить к утрате их клинической эффективности и сопровождаться высоким риском клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Даролутамид, не являющийся индуктором или ингибитором ключевых изоферментов цитохрома P450, демонстрирует минимальный потенциал к фармакокинетическим взаимодействиям и характеризуется более предсказуемым профилем безопасности у пациентов с полипрагмазией.
Оценка коморбидного фона и риска межлекарственных взаимодействий является критически важным элементом при выборе терапии на основе иАР 2-го поколения. Для пациентов с раком предстательной железы, получающих множественную комедикацию, особенно препараты с узким терапевтическим окном (антикоагулянты, антиаритмики, противосудорожные), предпочтительным выбором может являться даролутамид в связи с его низким потенциалом к лекарственным взаимодействиям.