Aim. To identify clinical, molecular, genetic, and immunological predictors of response to PARP inhibitor olaparib therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) harboring germline and somatic mutations in homologous recombination repair (HRR) genes.
Materials and methods. A prospective analysis was conducted on data from 39 patients with mCRPC and HRR gene mutations (BRCA1/2, ATM, CHEK2, CDK12, among others) receiving оlaparib therapy after prior treatment with androgen receptor signaling inhibitors. Diagnoses were histologically verified according to the current WHO classification (5th edition). Genetic status was determined by next-generation sequencing (NGS). The tumor immune microenvironment was evaluated by immunohistochemical analysis assessing expression of CD4, CD8, CD68, CD163 markers and tumor-infiltrating lymphocyte (TILs) levels. Statistical analysis involved Cox proportional-hazards regression and Kaplan–Meier survival analysis.
Results. The BRCA2 mutation was the most frequently detected alteration (61 %), correlating with increased expression of CD163 and decreased CD68 expression. The most significant clinical predictors associated with improved progressionfree survival during оlaparib therapy included BRCA2 mutation positivity, patient age under 64 years, initially metastatic disease presentation, and ≥90 % reduction in prostate-specific antigen levels at 3 months post-treatment initiation. Immunological markers indicative of favorable therapeutic response included elevated levels of M2-polarized macrophages (CD163 ≥30 %) and a high CD163/CD68 ratio (≥2.83). Conversely, robust prior response to еnzalutamide therapy and administration of docetaxel during hormone-sensitive stages significantly worsened the prognosis for olaparib efficacy.
Conclusion. Olaparib therapy is effective in patients with HRRm mCRPC, with particularly effectiveness in BRCA2m tumors. Clinical (age, disease dissemination pattern, prostate-specific antigen dynamics), immunological (CD163 expression and CD163/CD68 ratio), and molecular and genetic tumor characteristics should be considered when selecting patients for olaparib treatment, enhancing personalized therapeutic strategies in mCRPC management.
Цель исследования – определить клинические, молекулярно-генетические и иммунологические предикторы эффективности терапии PARP-ингибитором олапарибом у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), имеющих герминальные и соматические мутации генов гомологичной рекомбинационной репарации ДНК (HRR).
Материалы и методы. Проспективно проанализированы данные 39 пациентов с мКРРПЖ и мутациями генов HRR (BRCA1/2, ATM, CHEK2, CDK12 и др.), получавших терапию олапарибом после предварительной терапии ингибиторами сигнального пути андрогенового рецептора. Верификация диагноза проводилась гистологически в соответствии с актуальной классификацией Всемирной организации здравоохранения 5-го пересмотра. Генетический статус определяли методом секвенирования нового поколения. Иммунное микроокружение опухоли оценивали иммуногистохимически по экспрессии маркеров CD4, CD8, CD68, CD163 и уровню опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). Статистический анализ осуществляли методом регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса и построением кривых выживаемости по методу Каплана–Майера.
Результаты. Наиболее часто выявляемой оказалась мутация BRCA2 (61 %), что ассоциировалось с более высоким уровнем экспрессии CD163 и меньшей экспрессией CD68. Наиболее значимые клинические предикторы увеличения выживаемости без прогрессирования на фоне терапии олапарибом включали наличие мутации BRCA2, возраст пациентов <64 лет, первично-метастатический характер заболевания и снижение уровня простатического специфического антигена ≥90 % через 3 мес терапии. Иммунологическими маркерами благоприятного ответа на терапию были высокий уровень М2-поляризованных макрофагов (CD163 ≥30 %) и высокое соотношение CD163/CD68 ≥2,83. Напротив, выраженный ответ на предшествующую терапию энзалутамидом и применение доцетаксела на этапе гормоночувствительности значимо снижали эффективность олапариба.
Заключение. Терапия олапарибом эффективна у пациентов с мКРРПЖ и наличием мутаций в генах HRR, с наибольшим эффектом при наличии мутаций BRCA2. Клинические (возраст, характер распространения заболевания, динамика уровня простатического специфического антигена), иммунологические (экспрессия CD163 и соотношение CD163/CD68) и молекулярно-генетические характеристики опухоли могут учитываться при селекции пациентов для назначения олапариба для повышения эффективности персонализированного подхода к лечению мКРРПЖ.