Background: The extent of tumor shrinkage has been deemed a predictor of survival for advanced/metastatic renal cell carcinoma (RCC), a disease with historically poor survival.
Objective: To perform an exploratory analysis of overall survival (OS) by tumor response by 6 mo, and to assess the efficacy and survival outcomes in specific subgroups.
Design, setting, and participants: CLEAR was an open-label, multicenter, randomized, phase 3 trial of first-line treatment of advanced clear cell RCC.
Intervention: Patients were randomized 1:1:1 to lenvatinib 20mg orally daily with pembrolizumab 200 mg intravenously once every 3 wk, lenvatinib plus everolimus (not included in this analysis), or sunitinib 50 mg orally daily for 4 wk on treatment/2 wk of no treatment.
Outcome measurements and statistical analysis: Landmark analyses were conducted to assess the association of OS with tumor shrinkage and progressive disease status by 6 mo. Progression-free survival, duration of response, and objective response rate (ORR) were analyzed by the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) risk subgroup and by the presence of target kidney lesions. Efficacy was assessed by an independent review committee as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1.
Results and limitations: Landmark analyses by tumor shrinkage showed that patients enrolled to lenvatinib plus pembrolizumab arm with a confirmed complete response or >75 % target-lesion reduction by 6 mo had a 24-mo OS probability of 91.7 %. A landmark analysis by disease progression showed that patients with no progression by 6 mo had lower probabilities of death in both arms. Patients with an IMDC risk classification of intermediate/poor had longer median progression-free survival (22.1 vs 5.9 mo) and a higher ORR (72.4 % vs 28.8 %) with lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib. Similarly, results favored lenvatinib plus pembrolizumab in IMDC-favorable patients and those with/without target kidney lesions. Limitations of the study are that results were exploratory and not powered/stratified.
Conclusions: Lenvatinib plus pembrolizumab showed improved efficacy versus sunitinib for patients with advanced RCC; landmark analyses showed that tumor response by 6 mo correlated with longer OS.
Patient summary: In this report of the CLEAR trial, we explored the survival of patients with advanced renal cell carcinoma by assessing how well they initially responded to treatment. We also explored how certain groups of patients responded to treatment overall. Patients were assigned to cycles of either lenvatinib 20 mg daily plus pembrolizumab 200 mg every 3 wk or sunitinib 50 mg daily for 4 wk (followed by a 2-wk break). Patients who either had a ‘‘complete response’’ or had their tumors shrunk by >75 % within 6 mo after starting treatment with lenvatinib plus pembrolizumab had better survival than those with less tumor reduction by 6 mo. Additionally, patients who had more severe disease (as per the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) at the start of study treatment survived for longer without disease progression with lenvatinib plus pembrolizumab than with sunitinib.
Введение. Степень уменьшения размера опухолевых очагов считается важным предиктором выживаемости пациентов с распространенным/метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), который характеризуются низкими показателями выживаемости.
Цель исследования – провести предварительный анализ общей выживаемости (ОВ) в зависимости от ответа опухоли на терапию к 6 мес, а также оценить эффективность лечения и выживаемость в конкретных подгруппах.
Дизайн исследования, учреждения и участники. CLEAR является открытым многоцентровым рандомизированным исследованием III фазы по оценке эффективности терапии 1-й линии среди пациентов с распространенным светлоклеточным ПКР.
Группы лечения. Пациенты были рандомизированы в 1 из 3 групп в соотношении 1:1:1. Пациенты 1-й группы получали ленватиниб в дозе 20 мг перорально 1 раз в день и пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 нед. Пациенты 2-й группы получали ленватиниб и эверолимус (не включены в анализ). Пациенты 3-й группы получали сунитиниб в дозе 50 мг перорально 1 раз в день (4 нед терапии/2 нед перерыв).
Конечные точки и статистический анализ. Для оценки ассоциации ОВ со степенью уменьшения размера опухоли, а также с прогрессированием заболевания к 6 мес использовали этапный анализ. Оценивали выживаемость без прогрессирования, продолжительность ответа на терапию и частоту объективного ответа в подгруппах в зависимости от прогноза по классификации Международного консорциума по лечению метастатического рака почки (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC), а также от наличия поражений почек. Эффективность оценивалась независимой комиссией по Критериям оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) версии 1.1.
Результаты и ограничения. Этапный анализ в подгруппах по степени уменьшения размера опухолевых очагов показал, что у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, у которых к 6 мес наблюдался полный ответ либо уменьшение размера опухоли >75 %, 2-летняя ОВ достигала 91,7 %. Этапный анализ в подгруппах по прогрессированию заболевания показал, что у пациентов без прогрессии опухоли к 6 мес вероятность смерти была ниже в обеих группах лечения. У пациентов с промежуточным/неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, отмечались более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (медиана 22,1 мес против 5,9 мес) и частота объективного ответа (72,4 % против 28,8 %) по сравнению с пациентами, получавшими сунитиниб. Аналогично результаты анализа в подгруппах пациентов с благоприятным прогнозом по IMDC, а также пациентов с наличием/отсутствием поражений почек указывают на бол ьшую эффективность комбинации ленватиниба с пембролизумабом. Ограничения данного исследования заключаются в том, что его результаты предварительны и не подкреплены достаточной статистической мощностью.
Заключение. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом продемонстрировала более высокую эффективность по сравнению с сунитинибом у пациентов с распространенным ПКР. Этапный анализ показал, что ответ опухоли на терапию в точке 6 мес коррелировал с более длительной ОВ.
Краткое описание. В данной статье по результатам исследования CLEAR проанализирована выживаемость пациентов с распространенным ПКР, а также ответ на терапию в целом у пациентов определенных групп. Пациентам назначали циклы лечения, которые включали либо ленватиниб в дозе 20 мг/сут и пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 нед, либо сунитиниб в дозе 50 мг/сут в течение 4 нед с перерывом 2 нед. Пациенты, у которых наблюдался полный ответ на терапию либо уменьшение опухоли более чем на 75 % в течение 6 мес после начала лечения комбинацией ленватиниба с пембролизумабом, имели большую выживаемость, чем пациенты с менее значительным уменьшением размера опухоли. Кроме этого, мы установили, что у пациентов с промежуточным/неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC отмечались более высокие показатели выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации ленватиниба с пембролизумабом, чем при использовании сунитиниба.