Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press164510.17650/1726-9776-2022-18-3-51-59DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиNew lenvatinib and pembrolizumab combination for metastatic renal cell carcinoma in 1st line drug treatment: comparative effectiveness and safetyНовая комбинация ленватиниба с пембролизумабом при метастатическом почечно-клеточном раке в 1-й линии лекарственного лечения: сравнительная эффективность и безопасностьhttps://orcid.org/0000-0002-3398-4128AlekseevB. Ya.АлексеевБ. Я.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284;11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080

125284 Москва, 2‑й Боткинский пр‑д, 3;125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11

https://orcid.org/0000-0002-6877-0437ShevchukI. M.ШевчукИ. М.
Russian Federation

Irina Musaevna Shevchuk

11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080;Build. 1, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

Ирина Мусаевна Шевчук

125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11;105425 Москва, 3‑я Парковая ул., 51, стр. 1

imshevchuk@mail.ruNational Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииMedical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food ProductionМедицинский институт непрерывного образования ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaНаучно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России1012202218351590812202208122022https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1645

Currently, combination immunotarget therapy is the treatment standard for patients with disseminated carcinoma of the renal parenchyma. Simultaneous inhibition of immune checkpoints of programmed cell death 1 (PD-1)/PD-L1 and VEGF/VEGFR signal transduction showed synergistic antitumor effect both in preclinical models and clinical practice.

The article presents the results of phase III CLEAR (NCT02811861) trial.

In the phase III CLEAR (NCT02811861) trial, 1069 patients with renal cell carcinoma with clear-cell component who previously did not receive systemic antitumor therapy were randomized 1:1:1 in groups of lenvatinib (20 mg/day per os) + pembrolizumab (200 mg intravenously once in 21 days), combination lenvatinib (18 mg/day per os) + everolimus (5 mg/day per os), and sunitinib (50 mg/day per os for 4 weeks with 2-week interval). The groups included 355, 357, and 357 patients respectively. Primary endpoint was progression-free survival (PFS) controlled by expertise of an independent central committee per the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v.1.1). Additionally, patient overall survival (OS) and drug therapy tolerability were evaluated.

Median PFS for lenvatinib with pembrolizumab was significantly higher than for sunitinib (23.9 months vs. 9.2 months; progression hazard ratio (HR) 0.39; 95 % confidence interval (CI) 0.32–0.49; p <0.001). Similar advantage in PFS was observed for lenvatinib with everolimus compared to sunitinib (median PFS 14.7 months vs. 9.2 months; HR 0.65; 95 % CI 0.53–0.8; p <0.001). OS also was higher for lenvatinib and pembrolizumab combination compared to sunitinib (death HR 0.66; 95 % CI 0.49–0.88; p = 0.005). No advantages in OS of lenvatinib and everolimus compared to sunitinib were detected (death HR 1.15; 95 % CI 0.88–1.5; p = 0.3). Frequency of grade III and higher adverse events among patients receiving lenvatinib + pembrolizumab, lenvatinib + everolimus, and sunitinib were 82.4, 83.1, and 71.8 %, respectively.

Pembrolizumab + lenvatinib combination showed high effectiveness in 1st line treatment of renal cell carcinoma compared to sunitinib per PFS and OS values.

Комбинированная иммунотаргетная терапия на сегодняшний день является стандартом лечения больных диссеминированным раком почечной паренхимы. Одновременное ингибирование иммунных контрольных точек запрограммированной клеточной гибели 1 (PD-1)/PD-L1 и передачи сигналов VEGF/VEGFR продемонстрировало синергетический противоопухолевый эффект как на доклинических моделях, так и в клинической практике.

В статье приведены результаты исследования III фазы CLEAR (NCT02811861).

В исследовании III фазы CLEAR (NCT02811861) 1069 больных почечно-клеточным раком с наличием светлоклеточного компонента, ранее не получавших системную противоопухолевую терапию, были рандомизированы 1:1:1 в группы комбинации ленватиниб (20 мг/сут внутрь) + пембролизумаб (200 мг внутривенно 1 раз в 21 день), комбинации ленватиниб (18 мг/сут внутрь) + эверолимус (5 мг/сут внутрь) и сунитиниба (50 мг/сут внутрь в течение 4 нед с 2-недельным интервалом). В группы были включены 355, 357 и 357 пациентов соответственно. Первичной конечной точкой протокола была оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП), контролируемая экспертизой независимого центрального комитета согласно критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v.1.1). Также проводилась оценка общей выживаемости (ОВ) пациентов и переносимости лекарственной терапии.

Медиана ВБП в результате применения ленватиниба с пембролизумабом была достоверно выше, чем на фоне приема сунитиниба (23,9 мес против 9,2 мес; отношение рисков (ОР) прогрессирования 0,39; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,32–0,49; p <0,001). Аналогичное преимущество в ВБП отмечалось и при применении ленватиниба с эверолимусом по сравнению с сунитинибом (медиана ВБП 14,7 мес против 9,2 мес; ОР 0,65; 95 % ДИ 0,53–0,8; p <0,001). Показатель ОВ также оказался выше на фоне приема комбинации ленватиниба с пембролизумабом по сравнению с сунитинибом (ОР смерти 0,66; 95 % ДИ 0,49–0,88; p = 0,005). Преимуществ в ОВ комбинации ленватиниба с эверолимусом по сравнению с сунитинибом не зарегистрировано (ОР смерти 1,15; 95 % ДИ 0,88–1,5; p = 0,3). Частота нежелательных явлений III степени тяжести и выше среди пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, ленватиниб + эверолимус и сунитиниб, составили соответственно 82,4; 83,1 и 71,8 %.

Комбинация пембролизумаб + ленватиниб показала более высокую эффективность при лечении метастатического почечно-клеточного рака в 1-й линии по сравнению с сунитинибом по оценке показателей ВБП и ОВ.

lenvatinibpembrolizumabmetastatic renal cell carcinomaленватинибпембролизумабметастатический почечно-клеточный ракThis publication has been prepared with the financial support of Eisai. The authors are solely responsible for the content of the publication and editorial decisions.Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3):209–49. DOI: 0.3322/caac.21660Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 2022;72(1):7–33. DOI: 10.3322/caac.21708Powles T., Albiges L., Bex A. et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2021;32(12):1511–9. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.09.014Motzer R.J., Jonasch E., Agarwal N. et al. Kidney Cancer, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2022;20(1):71–90. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0001Ljungberg B., Albiges L., Abu-Ghanem Y. et al. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: The 2019 Update. Eur Urol 2019;75(5):799–810. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.02.011Lee J.L., Ziobro M., Suarez C. et al. First-line pembrolizumab (pembro) monotherapy in advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): updated followup for KEYNOTE-427 cohort B. J Clin Oncol 2020;38(Suppl 5034):abstract.Powles T., Plimack E.R., Soulières D. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(12):1563–73. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30436-8Choueiri T.K., Motzer R.J., Rini B.I. et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2020;31(8):1030–9. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.010Albiges L., Tannir N.M., Burotto M. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 2020;5(6):e001079. DOI: 10.1136/esmoopen-2020-001079Motzer R.J., Porta C., Eto M. et al. Phase 3 trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) or everolimus (EVE) versus sunitinib (SUN) monotherapy as a first-line treatment for patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (RCC) (CLEAR study). J Clin Oncol 2021;39(Suppl 6):269. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.269Lombardi P., Filetti M., Falcone R. et al. New first-line immunotherapy-based combinations for metastatic renal cell carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. Cancer Treat Rev 2022;106:102377. DOI: 10.1016/j.ctrv.2022.102377Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289–300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination n patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, openlabel, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473–82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9Voss M., Powles T., McGregor B. et al. Motzer impact of subsequent therapies in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC) receiving lenvatinib plus pembrolizumab (LEN + PEMBRO) or sunitinib (SUN) in the CLEAR study. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 16):abstract 4514.Motzer R., Porta C., Alekseev B. et al. Health-related quality-of-life outcomes in patients with advanced renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus versus sunitinib (CLEAR): a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(6):768–80. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00212-1Grünwald V. Poster presented at the ASCO Annual Meeting. 04–08 June, 2021. Virtual Format; abstract 4560. J Clin Oncol 2021;39:15_suppl:4560.Choueiri T., Powles T., Porta C. A phase 3 trial of lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as a first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: overall survival follow-up analysis (the CLEAR study). Materials of KCRS 2021, Version 2. 10.11.2021. KidneyCAN. Pp. 5–6.