Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press159910.17650/1726-9776-2022-18-4-108-119REVIEWSОБЗОРЫGenetic and epigenetic characteristics of non-muscle invasive and muscle invasive bladder cancer in patients infected by human papillomavirus: literature reviewГенетические и эпигенетические особенности немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря у больных, инфицированных вирусом папилломы человека: обзор литературыhttps://orcid.org/0000-0003-1220-3297PulatovaA. A.ПулатоваА. А.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

Алина Асланхановна Пулатова - аспирант отделения онкоурологии 

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

dr.pulatova05@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2565-1518DimitriadiS. N.ДимитриадиС. Н.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

 Сергей Николаевич Димитриади   - доктор медицинских наук, старший научный сотрудник, врач уролог отделения онкоурологии 

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

dimitriadi@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8942-3733KutilinD. S.КутилинД. С.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

Денис Сергеевич Кутилин - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной онкологии 

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

k.denees@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5345-4872ZykovaT. A.ЗыковаТ. А.

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

Татьяна Алексеевна Зыкова - заведующая лабораторией вирусологии, врач-вирусолог, врач клинической лабораторной диагностики высшей квалификационной категории, кандидат медицинских наук

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

tatiana2904@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9468-134XShevchenkoA. N.ШевченкоА. Н.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

Алексей Николаевич Шевченко - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением онкоурологии 

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

alexshew@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6802-4736GoncharovS. I.ГончаровС. И.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

Сергей Иванович Гончаров - врач-онколог консультативно-диагностического отделения

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

sigon1954@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0036-7190KhvanV. K.ХванВ. К.
Russian Federation

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344037

Виктор Кидюевич Хван - врач-уролог отделения онкоурологии, кандидат медицинских наук

344037 Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

dfhwang@mail.ruNational Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России0312202218410811914072022251220222022https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1599

Infectious diseases and chronic inflammation are important risk factors for the development of malignant tumors in humans. One of the key infectious agents involved in human oncogenesis is the human papillomavirus (HPV). Non-muscle invasive bladder cancer is defined as a superficial neoplasia limited to the mucosa, aggravated by recurrence in 80 % of cases and progression in 30 % of cases. The development of this disease is associated with the influence of various carcinogenic agents, including HPV. Currently, a direct relationship has been revealed between the presence of viral DNA in the tumor tissue of the bladder and markers of proliferative activity, angiogenesis, and apoptosis factors. More and more researchers believe in the involvement of the virus in the development of recurrent forms of bladder cancer and the emergence of its invasive/poorly differentiated forms. Improving the diagnosis and postoperative monitoring of non-muscle invasive and muscle invasive bladder cancer is not possible without the improvement of minimally invasive molecular methods, which requires an understanding of the molecular mechanisms of HPV-associated carcinogenesis.

Therefore, this review focuses on the analysis of the molecular mechanisms of HPV effect on progression of non-muscle invasive and muscle invasive bladder cancer. The features of miRNA expression in patients with papillomavirus infection of high oncogenic risk types and non-muscle invasive or muscle invasive bladder cancer are considered in detail. In particular, the role of miR-34а, -218, -20a, -424, -200a, -205-5p, -944, -100, -99a, -202, -30a, -145-5p, -195 and -199a-5 is described in the development and progression of bladder cancer. The mechanisms of disruption in the functioning of key cell signaling pathways during HPV integration in patients with bladder cancer, including changes in gene copy number and methylation level, are also considered.

However, the number of HPV-positive tumor specimens that have been comprehensively analyzed using genome-wide studies in the literature remains small. Larger patient cohorts would be useful to further refine HPV-associated integration events and genomic changes, as well as to study clinical manifestations of the consequences of these alterations. Further research on the clinical implications of the observed genomic changes is needed to accurately stratify patients for targeted therapy, radiation and chemotherapy.

Инфекционные заболевания и хроническое воспаление – важные факторы риска развития злокачественных опухолей. Одним из ключевых инфекционных агентов, участвующих в онкогенезе, является вирус папилломы человека (ВПЧ). Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря определяется как поверхностная неоплазия, ограниченная слизистой оболочкой. Заболевание отягощено рецидивом в 80 % случаев и прогрессированием в 30 % случаев. Развитие заболевания связано с влиянием различных канцерогенных агентов, включая ВПЧ. В настоящее время выявлена непосредственная взаимосвязь между наличием вирусных ДНК в опухолевой ткани мочевого пузыря с маркерами пролиферативной активности, ангиогенеза и факторов апоптоза. Все больше исследователей склоняются к причастности вируса к развитию рецидивных форм рака мочевого пузыря и появлению инвазивных, низкодифференцированных форм. Улучшение диагностики и послеоперационного мониторинга немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря невозможно без совершенствования малоинвазивных молекулярных методов. Для этого необходимо понимание молекулярных механизмов влияния ВПЧ на развитие рака мочевого пузыря.

Данный обзор посвящен анализу молекулярных механизмов влияния ВПЧ на течение немышечно-инвазивного и мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Подробно рассмотрены особенности экспрессии микроРНК у больных с ВПЧ высокого онкогенного риска и немышечно-инвазивным либо мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Описана роль miR-34а, -218, -20a, -424, -200a, -205-5p, -944, -100, -99a, -202, -30a, -145-5p, -195 и -199a-5 в развитии и прогрессировании рака мочевого пузыря. Рассмотрены механизмы нарушения функционирования ключевых клеточных сигнальных путей при интеграции ВПЧ у больных раком мочевого пузыря, включая изменение копийности генов и уровня метилирования.

Тем не менее количество ВПЧ-положительных образцов опухолей, которые, по данным литературы, были всесторонне проанализированы с использованием полногеномных исследований, остается небольшим. Поэтому исследования более крупных когорт пациентов будут полезны для дальнейшей детализации событий интеграции ВПЧ и связанных с ними геномных изменений, а также для изучения клинических проявлений последствия этих изменений. Дальнейшие исследования клинических последствий наблюдаемых геномных изменений необходимы для точной стратификации пациентов для таргетной, лучевой и химиотерапии.

bladder cancerhuman papillomavirusmicroRNAgene copy numbermethylation levelclinical manifestationрак мочевого пузырявирус папилломы человекамикро-РНКкопийность геновуровень метилированияклинические проявленияThe work was performed without external funding.Работа выполнена без спонсорской поддержки.Kosova I.V., Loran O.B., Sinyakova L.A. et al. Immunohistochemical characteristics of bladder cancer in patients with viruspositive tumors. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(2):142–54. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-142-154Косова И.В., Лоран О.Б., Синякова Л.А. и др. Иммуногистохимические аспекты рака мочевого пузыря на фоне вирусной инфекции. Онкоурология 2018;14(2):142–54. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-142-154Malignant tumors in Russia in 2020 (morbidity and mortality). Eds.: А.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O. Shachzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena – filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2021. 252 p. (In Russ.).Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.Pshikhachev A.M., Mikhaleva L.M., Gusniev M.A. et al. Сlinical and morphological features of non-muscle invasive bladder cancer: implications for treatment, prognosis and relapse of the disease (literature review). Onkourologiya = Cancer Urology 2021;17(1):134–41. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-134-141Пшихачев А.М., Михалева Л.М., Гусниев М.А. и др. Клиникоморфологические особенности немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря: влияние на лечение, прогноз и рецидив заболевания (обзор литературы). Онкоурология 2021;17(1):134–41. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-1-134-141Loran O.B., Sinyakova L.A., Gundorova L.V. et al. High oncogenic risk human papillomavirus and urinary bladder cancer. Urologiya = Urоlogy 2017;(3):60–6. (In Russ.).Лоран О.Б., Синякова Л.А., Гундорова Л.В. и др. Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска и рак мочевого пузыря. Урология 2017;(3):60–6.Musangile F.Y., Matsuzaki I., Okodo M. et al. Detection of HPV infection in urothelial carcinoma using RNAscope: Clinicopathological characterization. Cancer Med 2021;10(16):5534–44. DOI: 10.1002/cam4.4091Nemtsova M.V., Kushlinskiy N.E. The molecular pathogenesis of bladder cancer. Al’manakh klinicheskoy meditsiny = Almanac of Clinical Medicine 2015;(41):79–88. (In Russ.). DOI: 10.18786/2072-0505-2015-41-79-88Немцова М.В., Кушлинский Н.Е. Молекулярный патогенез рака мочевого пузыря. Альманах клинической медицины 2015;(41):79–88. DOI: 10.18786/2072-0505-2015-41-79-88Startsev V.Yu., Balashov A.E., Merzlyakov A.S. et al. Molecular determinants of recurrences of the human urothelial tumor. Onkourologiya = Cancer Urology 2021;17(3):130–9. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-3-130-139Старцев В.Ю., Балашов А.Е., Мерзляков А.С. и др. Молекулярные детерминанты рецидива уротелиальной опухоли человека. Онкоурология 2021;17(3):130–9. DOI: 10.17650/1726-9776-2021-17-3-130-139Della Torre G., Pilotti S., De Palo G., Rilke F. Viral particles in cervical condylomatous lesions. Tumori 1978;64(5):549–53. DOI: 10.1177/030089167806400513Boshart M., Gissmann L., Ikenberg H. et al. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J 1984;3(5):1151–7. DOI: 10.1002/j.1460-2075.1984.tb01944.xSmith N.J., Fenton T.R. The APOBEC3 genes and their role in cancer: insights from human papillomavirus. J Mol Endocrinol 2019;62(4):R269–87. DOI: 10.1530/JME-19-0011Scarth J.A., Patterson M.R., Morgan E.L., Macdonald A. The human papillomavirus oncoproteins: a review of the host pathways targeted on the road to transformation. J Gen Virol 2021;102(3):001540. DOI: 10.1099/jgv.0.001540Parfenov M., Pedamallu C.S., Gehlenborg N. et al. Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(43):15544–9. DOI: 10.1073/pnas.1416074111Rusan M., Li Y.Y., Hammerman P.S. Genomic landscape of human papillomavirus-associated cancers. Clin Cancer Res 2015;21(9):2009–19. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1101He L., Yang B., Jian D. et al. Prognostic value of HPV E6 and APOBEC3B in upper urinary tract urothelial carcinoma. Dis Markers 2022;2022:2147494. DOI: 10.1155/2022/2147494Sun J.X., Xu J.Z., Liu C.Q. et al. The association between human papillomavirus and bladder cancer: evidence from meta-analysis and two-sample mendelian randomization. J Med Virol 2022. DOI: 10.1002/jmv.28208Muresu N., Di Lorenzo B., Saderi L. et al. Prevalence of human papilloma virus infection in bladder cancer: a systematic review. Diagnostics (Basel) 2022;12(7):1759. DOI: 10.3390/diagnostics12071759Khatami A., Salavatiha Z., Razizadeh M.H. et al. Bladder cancer and human papillomavirus association: a systematic review and meta-analysis. Infect Agent Cancer 2022;17(1):3. DOI: 10.1186/s13027-022-00415-5Collins K., Hwang M., Hamza A., Rao P. Prevalence of high-risk human papillomavirus in primary squamous cell carcinoma of urinary bladder. Pathol Res Pract 2020;216(9):153084. DOI: 10.1016/j.prp.2020.153084Dimitriadi T.A., Burtsev D.V., Dzhenkova E.A., Kutilin D.S. Differential expression of microRNAs and their target genes in cervical intraepithelial neoplasias of varying severity. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2020;7(2): 47–61. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-47-61Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести. Успехи молекулярной онкологии 2020;7(2):47–61. DOI: 10.17650/2313-805X-2020-7-2-47-61Martinez I., Gardiner A.S., Board K.F. et al. Human papillomavirus type 16 reduces the expression of microRNA-218 in cervical carcinoma cells. Oncogene 2008;27(18):2575–82. DOI: 10.1038/sj.onc.1210919Liu X. Up-regulation of miR-20a by HPV16 E6 exerts growthpromoting effects by targeting PDCD6 in cervical carcinoma cells. Biomed Pharmacother 2018;102:996–1002. DOI: 10.1016/j.biopha.2018.03.154Cheng Y., Geng L., Zhao L. et al. Human papillomavirus E6-regulated microRNA-20b promotes invasion in cervical cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase 2. Mol Med Rep 2017;16:5464–70. DOI: 10.3892/mmr.2017.7231Dimitriadi T.A., Burtsev D.V., Dzhenkova E.A., Kutilin D.S. Micro-RNA as markers of pre-cancer diseases progression in cervical cancer. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education 2020;(1):98–9. (In Russ.). DOI: 10.17513/spno.29529Димитриади Т.А., Бурцев Д.В., Дженкова Е.А., Кутилин Д.С. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки. Современные проблемы науки и образования 2020;(1):98–9. DOI: 10.17513/spno.29529Mandal P., Saha S.S., Sen S. et al. Cervical cancer subtypes harbouring integrated and/or episomal HPV16 portray distinct molecular phenotypes based on transcriptome profiling of mRNAs and miRNAs. Cell Death Discov 2019;5:81. DOI: 10.1038/s41420-019-0154-xQian K., Pietila T., Ronty M. et al. Identification and validation of human papillomavirus encoded microRNAs. PLoS One 2013;8:e70202. DOI: 10.1371/journal.pone.0070202Tornesello M.L., Faraonio R., Buonaguro L. et al. The role of microRNAs, long non-coding RNAs, and circular RNAs in cervical cancer. Front Oncol 2020;10:150. DOI: 10.3389/fonc.2020.00150Borkowska E.M., Konecki T., Pietrusiński M. et al. MicroRNAs which can prognosticate aggressiveness of bladder cancer. Cancers (Basel) 2019;11(10):1551. DOI: 10.3390/cancers11101551Alter B.P., Giri N., Savage S.A. et al. Squamous cell carcinomas in patients with Fanconi anemia and dyskeratosis congenita: a search for human papillomavirus. Int J Cancer 2013;133(6):1513–5. DOI: 10.1002/ijc.28157Moisoiu T., Dragomir M.P., Iancu S.D. et al. Combined miRNA and SERS urine liquid biopsy for the point-of-care diagnosis and molecular stratification of bladder cancer. Mol Med 2022;28(1):39. DOI: 10.1186/s10020-022-00462-zCampbell J.D., Yau C., Bowlby R. et al. Genomic, pathway network, and immunologic features distinguishing squamous carcinomas. Cell Rep 2018;23(1):194–212.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.063Ojesina A.I., Lichtenstein L., Freeman S.S. et al. Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas. Nature 2014;506(7488):371–5. DOI: 10.1038/nature12881McConnell B.B., Ghaleb A.M., Nandan M.O., Yang V.W. The diverse functions of Kruppel-like factors 4 and 5 in epithelial biology and pathobiology. Bioessays 2007;29:549–57. DOI: 10.1002/bies.20581Graziano V., De Laurenzi V. Role of p63 in cancer development. Biochim Biophys Acta 2011;1816(1):57–66. DOI: 10.1016/j.bbcan.2011.04.002Akagi K., Li J., Broutian T.R. et al. Genome-wide analysis of HPV integration in human cancers reveals recurrent, focal genomic instability. Genome Res 2014;24(2):185–99. DOI: 10.1101/gr.164806.113Tsandekova M.R., Porkhanova N.V., Kit O.I., Kutilin D.S. Minimally invasive molecular diagnostics of high-grade and low-grade serous adenocarcinoma of the ovarian. Oncogynecologiya = Oncogynecology 2021;(4(40)):35–49. (In Russ.).Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кит О.И., Кутилин Д.С. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности. Онкогинекология 2021;(4(40)):35–49.Shin H.J., Joo J., Yoon J.H. et al. Physical status of human papillomavirus integration in cervical cancer is associated with treatment outcome of the patients treated with radiotherapy. PLoS One 2014;9(1):e78995. DOI: 10.1371/journal.pone.0078995Wilting S.M., Smeets S.J., Snijders P.J. et al. Genomic profiling identifies common HPV-associated chromosomal alterations in squamous cell carcinomas of cervix and head and neck. BMC Med Genomics 2009;2:32. DOI: 10.1186/1755-8794-2-32Lajer C.B., Garnaes E., Friis-Hansen L. et al. The role of miRNAs in human papilloma virus (HPV)-associated cancers: bridging between HPV-related head and neck cancer and cervical cancer. Br J Cancer 2012;106(9):1526–34. DOI: 10.1038/bjc.2012.109Mirghani H., Amen F., Blanchard P. et al. Treatment de-escalation in HPV-positive oropharyngeal carcinoma: ongoing trials, critical issues and perspectives. Int J Cancer 2015;136(7):1494–503: DOI: 10.1002/ijc.28847Mirghani H., Amen F., Blanchard P. et al. Treatment de-escalation in HPV-positive oropharyngeal carcinoma: ongoing trials, critical issues and perspectives. Int J Cancer 2015;136(7):1494–503. DOI: 10.1002/ijc.28847