Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press155110.17650/1726-9776-2022-18-2-171-181REVIEWSОБЗОРЫEfficacy of novel androgen axis inhibitors for the treatment of hormone-sensitive prostate cancer in patients with visceral metastases: a systematic review and meta-analysisЭффективность новых ингибиторов андрогенной оси в лечении гормоночувствительного рака предстательной железы у пациентов с висцеральными метастазами: систематический обзор и метаанализhttps://orcid.org/0000-0002-6573-3112MurazovIa. G.МуразовЯ. Г.
Russian Federation

Iaroslav Gennad’evich Murazov

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

Ярослав Геннадьевич Муразов – кандидат биологических наук, научный сотрудник научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

yaroslav84@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5795-337XProkhorovD. G.ПрохоровД. Г.
Russian Federation

70 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

Денис Георгиевич Прохоров - кандидат медицинских наук, с.н.с. отделения интервенционной радиологии и оперативной хирургии, доцент кафедры радиологии, хирургии и онкологии.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70

prokhor_off@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3345-0270TareevYu. S.ТареевЮ. С.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint Petersburg 197758

Юрий Сергеевич Тареев - врач-онколог, уролог.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А

tareev_urol@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3728-1796SmirnovR. V.СмирновР. В.
Russian Federation

17 Lechebnaya St., Vologda 160002

Роман Валерьевич Смирнов - врач-онколог, уролог, заведующий отделением урологии.

160002 Вологда, ул. Лечебная, 17

oncokoptur@yandex.ruN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РоссииA.M. Granov Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Ministry of Health of RussiaФГБУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова Минздрава РоссииSaint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncological)ГБУЗ Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)Vologda Regional Clinical HospitalБУЗ ВО Вологодская областная клиническая больница160820221821711811602202213052022https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1551

Background. The presence of visceral metastases (VM) is a significant adverse prognostic factor affecting the overall survival of patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). Recently, new drugs, such as novel antiandrogen therapies (NAT), have been introduced, expanding the options for the treatment of mHSPC.

Aim. To assess whether presence or absence of VM at baseline affects risk of death in patients with mHSPC receiving NAT therapy in combination with androgen deprivation therapy (ADT) compared with standard therapy (ADT ± 1st generation antiandrogen).

Search strategy. Bibliographic databases PubMed and Google Scholar were searched from inception through January 21, 2022.

Selection criteria. Eligible studies were randomized clinical trials with parallel design in patients with mHSPC. Subgroups of patients with or without VM at baseline were required. The following drugs were chosen as interventional agents: abiraterone acetate, apalutamide, enzalutamide, darolutamide. All in addition to ADT. The main outcome was overall survival.

Data analysis. We applied the inverse variance technique for the meta-analysis of hazard ratios (HR). In HR analysis we adopted a fixed-effect model.

Results. The analysis included three randomized clinical trials with 3376 patients, of which a total of 485 (14.4 %) patients had VM. Compared with ADT, the risk of death in patients with VM treated with NAT + ADT (HR 0.69; 95 % confidence interval (CI) 0.53–0.89; n = 485; p = 0.004) was similar to the risk of death in patients without VM (HR 0.66; 95 % CI 0.59–0.75; n = 2461; p <0.00001). The test for subgroup differences suggests that there is no statistically significant subgroup effect (χ2 = 0,05; df = 1; p = 0,82; I2 = 0 %). Ordered from the most to the least effective, treatments with improved overall survival in patients with VM when added to ADT included abiraterone acetate (HR 0.58; 95 % CI 0.41–0.82), apalutamide (HR 0.76; 95 % CI 0.47–1.23), enzalutamide (HR 1.05; 95 % CI 0.54–2.04). In patients without VM, the drugs are in the following order: enzalutamide (HR 0.62; 95 % CI 0.47–0.82), apalutamide (HR 0.65; 95 % CI 0.52–0.81), abiraterone acetate (HR 0.69; 95 % CI 0.58–0.82).

Conclusion. Patients with mHSPC benefit from the combination of NAT with ADT, regardless of the presence or absence of VM (HR 0.67; 95 % CI 0.60–0.75; n = 2946; p <0,00001). Abiraterone acetate has the greatest advantages in reducing the risk of death in patients with VM.

Введение. Наличие висцеральных метастазов (ВМ) является значимым неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на общую выживаемость пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ). Возможности лекарственного лечения мГЧРПЖ за последние годы значительно расширились благодаря появлению новой антиандрогенной терапии (НААТ).

Цель исследования – оценить, влияет ли исходное наличие или отсутствие ВМ на риск смерти пациентов с мГЧРПЖ, получающих НААТ в комбинации с андрогендепривационной терапией (АДТ), в сравнении со стандартной терапией (АДТ ± антиандроген 1-го поколения). Стратегия поиска. Поиск исследований выполняли в базах данных PubMed и Google Scholar. Последний поиск проводили 21 января 2022 г.

Критерии отбора. В систематический обзор включали рандомизированные клинические исследования с параллельным дизайном, в которых участвовали пациенты с мГЧРПЖ и в которых отдельно выделяли подгруппы больных с ВМ и без них. В качестве интервенционного воздействия были выбраны следующие лекарственные препараты: абиратерона ацетат, апалутамид, энзалутамид, даролутамид. Препараты применяли на фоне продолжающейся АДТ. Исследования должны были включать в качестве конечной точки оценку общей выживаемости.

Анализ данных. Для метаанализа отношений рисков (ОР) был применен метод обратной дисперсии. При анализе ОР использовали модель фиксированного эффекта.

Результаты. В анализ было включено 3 рандомизированных клинических исследования, насчитывающих 3376 пациентов, из них с ВМ суммарно 485 (14,4 %) больных. При сравнении с АДТ риск смерти больных с ВМ, получавших НААТ + АДТ (ОР 0,69; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,53–0,89; n = 485; p = 0,004), был сопоставим с риском смерти пациентов без ВМ (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,59–0,75; n = 2461; p <0,00001). Различие эффектов в подгруппах c ВМ и без них было статистически незначимо (χ2 = 0,05; df = 1; p = 0,82; I2 = 0 %). В соответствии с результатами рандомизированных клинических исследований порядок препаратов, увеличивающих общую выживаемость пациентов с мГЧРПЖ и ВМ, от наиболее до наименее эффективного выглядит следующим образом: абиратерона ацетат (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,41–0,82), апалутамид (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,47–1,23), энзалутамид (ОР 1,05; 95 % ДИ 0,54–2,04). У пациентов без ВМ наибольшей эффективностью в отношении общей выживаемости обладает энзалутамид (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,47–0,82), далее следуют апалутамид (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,52–0,81) и абиратерона ацетат (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,58–0,82).

Заключение. Пациенты с мГЧРПЖ получают пользу от комбинации НААТ с АДТ независимо от наличия или отсутствия ВМ (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,60–0,75; n = 2946; p <0,00001). Абиратерона ацетат обладает наибольшими преимуществами в снижении риска смерти в подгруппе больных с ВМ.

prostate cancervisceral metastasesabiraterone acetateapalutamideenzalutamidedarolutamideрак предстательной железывисцеральные метастазыабиратерона ацетатапалутамидэнзалутамиддаролутамидSiegel D.A., O’Neil M.E., Richards T.B. et al. Prostate cancer incidence and survival, by stage and race/ethnicity – United States, 2001–2017. Morb Mortal Wkly Rep 2020;69(41):1473–80. DOI: 10.15585/mmwr.mm6941a1Bubendorf L., Schöpfer A., Wagner U. et al. Metastatic patterns of prostate cancer: An autopsy study of 1,589 patients. Hum Pathol 2000;31(5):578–83. DOI: 10.1053/hp.2000.6698Baciarello G., Özgüroğlu M., Mundle S. et al. Impact of abiraterone acetate plus prednisone in patients with castrationsensitive prostate cancer and visceral metastases over four years of follow-up: a post-hoc exploratory analysis of the LATITUDE study. Eur J Cancer 2022;162:56–64. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.11.026Sweeney C.J., Chen Y.H., Carducci M. et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373:737–46. DOI: 10.1056/NEJMoa1503747Condon B., Liskaser G., Thangasamy I.A., Murphy D.G. Chemotherapy, not androgen receptor-targeted therapy should be used upfront for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. CON: Novel oral agents provide an attractive alternative to chemotherapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Curr Opin Urol 2020;30(4):620–2. DOI: 10.1097/MOU.0000000000000694Crawford E.D., Schellhammer P.F., McLeod D.G. et al. Androgen receptor targeted treatments of prostate cancer: 35 years of progress with antiandrogens. J Urol 2018;200(5):956–66. DOI: 10.1016/j.juro.2018.04.083Hird A.E., Magee D.E., Bhindi B. et al. A systematic review and network metaanalysis of novel androgen receptor inhibitors in non-metastatic castrationresistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2020;18(5):343–50. DOI: 10.1016/j.clgc.2020.02.005Rice M.A., Malhotra S.V., Stoyanova T. Second-Generation antiandrogens: from discovery to standard of care in castration resistant prostate cancer. Front Oncol 2019;9:801. DOI: 10.3389/fonc.2019.00801APCCC 2021: “Triplet Therapy” for Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer, (ADT + Docetaxel + Additional Systemic Therapy). Available at: https://www.urotoday.com/conferencehighlights/apccc-2021/133257-apccc2021-what-is-the-evidence-for-triplettherapy-adt-docetaxel-additionalsystemic-therapy.html (accessed January 27, 2022).Gillessen S., Attard G., Beer T.M. et al. Management of patients with advanced prostate cancer: report of the advanced prostate cancer consensus conference 2019. Eur Urol 2020;77(4):508–47. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.01.012Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. DOI: 10.1136/bmj.n71Rebrova O.Yu., Fedyaeva V.K., Khachatryan G.R. Adaptation and validation of the cochrane questionnarie to assess risks of bias in randomized controlled trials. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor = Medical Technologies. Assessment and Choice 2015;(1):9–17. (In Russ.).Реброва О.Ю., Федяева В.К., Хачатрян Г.Р. Адаптация и валидизация вопросника для оценки риска систематических ошибок в рандомизированных контролируемых испытаниях. Медицинские технологии. Оценка и выбор 2015(1):9–17.Higgins J.P.T., Altman D.G., Gøtzsche P.C. et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011;343:d5928. DOI: 10.1136/bmj.d5928Fizazi K., Tran N., Fein L. et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(5):686–700. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30082-8Chi K.N., Chowdhury S., Bjartell A. et al. Apalutamide in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer: final survival analysis of the randomized, double-blind, phase III TITAN study. J Clin Oncol 2021;39(20):2294–303. DOI: 10.1200/JCO.20.03488Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R. et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2019;381(2):121–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1903835Chi K.N., Agarwal N., Bjartell A. et al. Apalutamide for metastatic, castrationsensitive prostate cancer. N Engl J Med 2019;381(1):13–24. DOI: 10.1056/NEJMoa1903307Gandaglia G., Abdollah F., Schiffmann J. et al. Distribution of metastatic sites in patients with prostate cancer: a population-based analysis. Prostate 2014;74(2):210–6. DOI: 10.1002/pros.22742Cui P.F., Cong X.F., Gao F. et al. Prognostic factors for overall survival in prostate cancer patients with different sitespecific visceral metastases: a study of 1358 patients. World J Clin Cases 2020;8(1):54–67. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i1.54Caffo O., Veccia A., Kinspergher S., Maines F. Abiraterone acetate and its use in the treatment of metastatic prostate cancer: a review. Future Oncol 2018;14(5):431–42. DOI: 10.2217/fon-2017-0430Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z., Petrylak D.P. et al. ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(32):2974–86. DOI: 10.1200/JCO.19.00799Armstrong A.J., Shore N.D., Szmulewitz R.Z. et al. Efficacy of enzalutamide plus androgen deprivation therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer by pattern of metastatic spread: ARCHES post hoc analyses. J Urol 2021;205(5):1361–71. DOI: 10.1097/JU.0000000000001568Roviello G., Gatta Michelet M.R., D’Angelo A. et al. Role of novel hormonal therapies in the management of non-metastatic castration-resistant prostate cancer: a literature-based metaanalysis of randomized trials. Clin Transl Oncol 2020;22(7):1033–9. DOI: 10.1007/s12094-019-02228-2Kyriakopoulos C.E., Chen Y.H., Carducci M.A. et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J Clin Oncol 2018;36(11):1080–7. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.3657Cattrini C., Castro E., Lozano R. et al. Current treatment options for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cancers 2019;11(9):1355. DOI: 10.3390/cancers11091355Wang L., Paller C.J., Hong H. et al. Comparison of systemic treatments for metastatic castration-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 2021;7(3):412–20. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.6973Di Nunno V., Santoni M., Mollica V. et al. Systemic treatment for metastatic hormone sensitive prostate cancer: a comprehensive meta-analysis evaluating efficacy and safety in specific sub-groups of patients. Clin Drug Investig 2020;40(3):211–26. DOI: 10.1007/s40261-020-00888-5Bayer. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of darolutamide in addition to androgen deprivation therapy (ADT) versus placebo plus ADT in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC). clinicaltrials.gov, 2022.Fizazi K., Galceran J.C., Foulon S. et al. LBA5 A phase III trial with a 2x2 factorial design in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer: Overall survival with abiraterone acetate plus prednisone in PEACE-1. Ann Oncol 2021;32:S1299. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2099Thomas C., Baunacke M., Erb H.H.H. et al. Systemic triple therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): ready for prime time or still to be explored? Cancers 2022;14(1):8. DOI: 10.3390/cancers14010008