Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press151610.17650/1726-9776-2021-17-3-47-63DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиExperience of using 1st line combination immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinomaОпыт применения комбинированной иммунотерапии в 1-й линии у больных метастатическим почечно-клеточным ракомhttps://orcid.org/0000-0002-2209-3020KalpinskiyA. S.КалпинскийА. С.
Russian Federation

Aleksey Sergeevich Kalpinskiy

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

Алексей Сергеевич Калпинский

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3

dr.kaipinskiytriai@gmaU.comhttps://orcid.org/0000-0002-6821-1432MyslevtsevI. V.МыслевцевИ. В.
Russian Federation

27 Leninskiy Prospekt, Moscow 119071

119071 Москва, Ленинский проспект, 27

https://orcid.org/0000-0002-9298-7521AndrianovA. N.АндриановА. Н.
Russian Federation

5 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 5

https://orcid.org/0000-0002-4171-6211NyushkoK. M.НюшкоК. М.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; Build. 1, 513rd Parkovaya St., Moscow 105425; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 105425 Москва, 3-я Парковая ул, 51, стр. 1; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11

https://orcid.org/0000-0001-7719-9976GolovashchenkoM. P.ГоловащенкоМ. П.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0003-2040-0493VorobievN. V.ВоробьевН. В.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3

https://orcid.org/0000-0002-1278-7395ChertkovaYa. L.ЧертковаЯ. Л.
Russian Federation

27 Leninskiy Prospekt, Moscow 119071

119071 Москва, Ленинский проспект, 27

https://orcid.org/0000-0003-4034-8266ShirukovaI. Kh.ШируковаИ. Х.
Russian Federation

27 Leninskiy Prospekt, Moscow 119071

119071 Москва, Ленинский проспект, 27

https://orcid.org/0000-0003-1541-7119UsanovaE. Yu.УсановаЕ. Ю.
Russian Federation

27 Leninskiy Prospekt, Moscow 119071

119071 Москва, Ленинский проспект, 27

https://orcid.org/0000-0002-3398-4128AlekseevB. Ya.АлексеевБ. Я.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; Build. 1, 513rd Parkovaya St., Moscow 105425; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 105425 Москва, 3-я Парковая ул, 51, стр. 1; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11

P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииCentral Clinical Hospital of Saint Alexius, Moscow Metropolitan of the Moscow Patriarchy of the Russian Orthodox ChurchАНО Центральная клиническая больница Святителя Алексия Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной ЦерквиS.P. Botkin City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. МосквыN.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaНаучно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России4 Медицинский институт непрерывного образования, ФГБОУ ВО Московский государственный университет пищевых производствMedical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food ProductionМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииP.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaАНО Центральная клиническая больница Святителя Алексия Митрополита Московского Московской Патриархии Русской Православной ЦерквиCentral Clinical Hospital of Saint Alexius, Moscow Metropolitan of the Moscow Patriarchy of the Russian Orthodox ChurchМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииP.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaНаучно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России4 Медицинский институт непрерывного образования, ФГБОУ ВО Московский государственный университет пищевых производствN.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaMedical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food Production1111202117347631011202110112021https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1516

The study objective is to evaluate effectiveness and tolerability of 1st line combination immuno-oncological therapy with nivolumab and ipilimumab in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in clinical practice.

Materials and methods. The study included 38 patients with mRCC who received combination immunotherapy between July of 2019 and September of 2021. Median follow-up duration was 8 (2-25) months. Mean age of the patients was 58.3 (20-85) years. Previously 22 (57.9 %) patients underwent surgical treatment. Unfavorable physical status 2-3 per the ECOG scale was observed in 10 (26.3 %) patients. Clear-cell type of renal cell carcinoma was diagnosed in 34 (89.6 %) patients, non-clear-cell types in 4 (10.4 %). Sarcomatoid component in the tumor was detected in 8 (21.0 %) patients. G3-4 mRCC variant was verified in 16 (42.1 %) patients. Poor prognosis per the IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) scale was identified in 16 (42.1 %) patients, intermediate -in 20 (52.6 %) patients. All 4 administrations of combination immunotherapy were received by 29 (76.3 %) patients.

Results. For median follow-up duration of 8 (2-25) months, 23 (60.5 %) patients continue treatment, 15 (39.5 %) completed therapy with nivolumab and ipilimumab due to various reasons including progression in 11 (28.9 %), death in 2 (5.3 %), intolerable toxicity in 2 (5.3 %) cases. Median duration of combination immunotherapy was 9 (2-24) months. Subsequent antitumor therapy was administered to 3 (7.9 %) patients. During induction course immune-mediated adverse event (grade III-IV hepatitis) developed in 3 (7.9 %) patients. Adverse events were observed in 81.6 % of patients, including grade III-IV in 23.7 % of patients. Objective response was observed in 44.8 % of cases, complete response in 5.3 % of cases, partial response in 39.5 % of cases; controlled disease was achieved in 84.3 % of patients. Median progression-free survival and overall survival were 8 months.

Conclusion. In our study despite large number of patients with poor prognosis and poorly differentiated tumors, 64.0 % of patients are alive and 60.5 % of patients continue treatment without disease progression after 18 months of combination immunotherapy. Progression-free survival was significantly affected by sarcomatoid component in the tumor, number of unfavorable factors per the IMDC scale, best response per RECIST 1.1; overall survival was significantly affected by sarcomatoid component in the tumor, sum of measurable lesions, number of unfavorable factors per the IMDC scale, best response per RECIST 1.1, and presence of symptomatic metastases in the brain.

Цель исследования - оценка эффективности и переносимости терапии 1-й линии у больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) комбинацией иммуноонкологических препаратов ниволумаб с ипилимумабом в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование были включены 38 больных мПКР, получивших комбинированную иммунотерапию в период с июля 2019 г. по сентябрь 2021 г. Медиана времени наблюдения составила 8 (2-25) мес. Средний возраст пациентов - 58,3 (20-85) года. Хирургическое лечение ранее выполнили 22 (57,9 %) пациентам. Неблагоприятный соматический статус по шкале ECOG PS 2-3 отмечен у 10 (26,3 %) пациентов. Светлоклеточный вариант почечно-клеточного рака диагностировали у 34 (89,6 %) пациентов, несветлоклеточные варианты - у 4 (10,4 %). Саркоматоидный компонент в опухоли выявлен у 8 (21,0 %) больных. Вариант мПКР G3-4 верифицировали у 16 (42,1 %) больных. Неблагоприятный прогноз мПКР по шкале IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) зарегистрировали у 16 (42,1 %) больных, промежуточный - у 20 (52,6 %). Все 4 введения комбинированной иммунотерапии получили 29 (76,3 %) пациентов.

Результаты. При медиане времени наблюдения 8 (2-25) мес 23 (60,5 %) пациента продолжают лечение, 15 (39,5 %) больных завершили терапию ниволумабом с ипилимумабом по разным причинам, среди которых прогрессирование -в 11 (28,9 %), смерть - в 2 (5,3 %), непереносимая токсичность - в 2 (5,3 %) случаях. Медиана продолжительности комбинированной иммунотерапии составила 9 (2-24) мес. Последующую противоопухолевую терапию получили 3 (7,9 %) больных. На фоне индукционного курса иммуноопосредованное нежелательное явление (гепатит III-IV степеней тяжести) развилось у 3 (7,9 %) пациентов. Нежелательные явления зарегистрировали у 81,6 % пациентов, в том числе III-IV степеней тяжести - у 23,7 %. Частота объективного ответа составила 44,8 %, полный ответ зарегистрировали у 5,3 % пациентов, частичный - у 39,5 %, контроля над заболеванием удалось достичь у 84,3 % больных. Медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила 8 мес.

Заключение. В нашем исследовании, несмотря на большое число больных группы неблагоприятного прогноза с низкодифференцированными опухолями, через 18 мес комбинированной иммунотерапии живы 64,0 % пациентов и 60,5 % пациентов продолжают лечение без прогрессирования заболевания. На выживаемость без прогрессирования достоверное влияние оказывали саркоматоидный компонент в опухоли, количество неблагоприятных факторов по шкале IMDC, наилучший ответ по критериям RECIST 1.1, на общую выживаемость - саркоматоидный компонент в опухоли, сумма измеряемых очагов, количество неблагоприятных факторов по шкале IMDC, наилучший ответ по критериям RECIST 1.1 и наличие симптомных метастазов в головном мозге.

nivolumabipilimumabrenal cell carcinomametastatic renal cell carcinomaimmuno-oncological combinationimmunotarget combinationниволумабипилимумабпочечно-клеточный ракметастатический почечно-клеточный ракиммуноонкологическая комбинацияиммунотаргетная комбинацияGLOBOCAN: cancer incidence and mortality worldwide in 2020. Available at: http://gco.iarc.fr/.Malignant tumors in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, A.O Shachzadova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2020. 214 p. (In Russ.)].Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. ПА. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. 214 с.Ministry of Health of Russia Clinical Guidelines “Carcinoma of the renal parenchyma”. 2021. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/10_2. (In Russ.)].Клинические рекомендации Минздрава России «Рак паренхимы почки». 2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/10_2.Association of Oncologists of Russia Clinical Guidelines “Carcinoma of the renal parenchyma”. 2020. Available at: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines. (In Russ.).Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России «Рак паренхимы почки». 2020. Доступно по: https://oncology-association.ru/clinical-guidelines.National Comprehensive Cancer Network, Inc. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Kidney Cancer, version 2.2022. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/nccn-guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1440.Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(5):706—20. DOI: 10.1093/annonc/mdz056.Bedke J., Albiges L., Capitanio U. et al. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma: Immune Checkpoint Inhibitor-based Combination Therapies for Treatment-naive Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma Are Standard of Care. Eur Urol 2021;80(4):393—7. DOI: 10.1016/j.eururo.2021.04.042.Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2019;380(12):1116—27. DOI: 10.1056/NEJMoa1816714.Powles T., Plimack E.R., Soulieres D. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020;21(12):1563—73. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30436-8.Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426. J Clin Oncol 2021; 39(15_suppl):4500.Choueiri T.K., Motzer R.J., Rini B.I. et al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: First-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2020;31(8):1030—1039. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.010.Apolo A.B., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib (N + C) versus sunitinib (S) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): outcomes by baseline disease characteristics in the phase 3 CheckMate 9ER trial. J Clin Oncol 2021;39(15_suppl):4553.Motzer R., Alekseev B., Rha S.Y. et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2021;384(14):1289—300. DOI: 10.1056/NEJMoa2035716.Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018;378(14):1277—90. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.Albiges L., Tannir N.M., Burotto M. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 2020;5(6):e001079. DOI: 10.1136/esmoopen-2020-001079.Motzer R., Tannir N., McDermott D. et al. Conditional survival and 5-year follow-up in CheckMate 214: first-line nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma. Presented at: European Society for Medical Oncology Congress, September 16—21, 2021; virtual. Abstract 661P.Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228—47. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.Tykodi S.S., Gordan L.N., Alter R.S. et al. Nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): safety and efficacy from CheckMate 920. J Clin Oncol 2021;39(6_suppl):309.Emamekhoo H., Olsen M.R., Carthon B.C. et al. Safety and efficacy outcomes with nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced renal cell carcinoma and brain metastases: results from the CheckMate 920 trial. J Clin Oncol 2021;39(15_suppl):4515.