Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press144010.17650/1726-9776-2021-17-1-31-44DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиEfficacy and safety of lenvatinib and everolimus combination in patients with metastatic renal cell carcinoma progression following targeted antiangiogenic therapy: secondary analysis of data obtained in the Russian multicenter observational studyЭффективность и безопасность комбинации ленватиниба и эверолимуса у больных диссеминированным раком почки, прогрессирующим на фоне антиангиогенной таргетной терапии: второй анализ данных российского многоцентрового наблюдательного исследованияhttps://orcid.org/0000-0001-7754-6624VolkovaM. I.ВолковаМ. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

Волкова Мария Игоревна.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

mivolkova@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2209-3020KalpinskiyA. S.КалпинскийА. С.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

https://orcid.org/0000-0003-4267-2799BorisovP. S.БорисовП. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

https://orcid.org/0000-0002-3016-6357EvsyukovaO. I.ЕвсюковаО. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

https://orcid.org/0000-0003-0389-564XOlshanskayaA. S.ОльшанскаяА. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

https://orcid.org/0000-0001-7748-9527MatveevV. B.МатвеевВ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24.

https://orcid.org/0000-0002-3398-4128AlekseevB. Ya.АлексеевБ. Я.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11.

PeganovaE. V.ПегановаЕ. В.
Russian Federation

67 Prospekt Oktyabrya, Yaroslavl 150054.

150054 Ярославль, проспект Октября, 67.

https://orcid.org/0000-0001-8340-7962NasretdinovA. F.НасретдиновА. Ф.
Russian Federation

73/1 Prospekt Oktyabrya, Ufa 450054.

450054 Уфа, проспект Октября, 73/1.

LymarE. V.ЛымарьЕ. В.
Russian Federation

146 Dimitrova St., Krasnodar 350040.

350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146.

https://orcid.org/0000-0002-9254-8916OvchinnikovaE. G.ОвчинниковаЕ. Г.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

SveklinaT. A.СвеклинаТ. А.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

https://orcid.org/0000-0001-7127-0188UsyninE. A.УсынинЕ. А.
Russian Federation

5 Kooperativny Pereulok, Tomsk 634009.

634009 Томск, Кооперативный переулок, 5.

https://orcid.org/0000-0002-8917-5610AbdelgafurA. M.АбдельгафурA. М.
Russian Federation

31 Gladkova St., Cheboksary 428020, Republic of Chuvashia.

Республика Чувашия, 428020 Чебоксары, ул. Гладкова, 31.

TararovaE. A.ТарароваЕ. А.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

ShumovaL. M.ШумоваЛ. М.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

BelenkovA. S.БеленковА. С.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

DolgovI. Yu.ДолговИ. Ю.
Russian Federation

31 Gladkova St., Cheboksary 428020, Republic of Chuvashia.

Республика Чувашия, 428020 Чебоксары, ул. Гладкова, 31.

PonomarevaN. G.ПономареваН. Г.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

EvstigneevaI. V.ЕвстигнееваИ. В.
Russian Federation

57/37 15 let Oktyabrya St., Tver 170008. 

170008 Тверь, ул. 15 лет Октября, 57/37.

IvanovA. N.ИвановА. Н.
Russian Federation

31 Gladkova St., Cheboksary 428020, Republic of Chuvashia.

Республика Чувашия, 428020 Чебоксары, ул. Гладкова, 31.

IsaevA. R.ИсаевА. Р.
Russian Federation

32 11th Parkovaya St., Moscow 105077.

105077 Москва, ул. 11-я Парковая, 32.

https://orcid.org/0000-0001-9710-2406LeonenkovR. V.ЛеоненковР. В.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А.

MeskikhA. V.МескихА. В.
Russian Federation

68A Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68А.

https://orcid.org/0000-0002-0741-624XMukhitovaM. R.МухитоваМ. Р.
Russian Federation

29 Sibirskiy Trakt St., Kazan 420029.

420029 Казань, ул. Сибирский тракт, 29.

OrlovaS. A.ОрловаС. А.
Russian Federation

31 Gladkova St., Cheboksary 428020, Republic of Chuvashia.

Республика Чувашия, 428020 Чебоксары, ул. Гладкова, 31.

TeslenokI. V.ТесленокИ. В.
Russian Federation

32 11th Parkovaya St., Moscow 105077.

105077 Москва, ул. 11-я Парковая, 32.

ShegurovaM. M.ШегуроваМ. М.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

https://orcid.org/0000-0003-3293-1697AivazovM. T.АйвазовМ. Т.
Russian Federation

7 Medikov St., Moscow 115304.

115304 Москва, ул. Медиков, 7.

https://orcid.org/0000-0003-3510-4611AmoevZ. V.АмоевЗ. В.
Russian Federation

2 Nizhnevolzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001.

603001 Нижний Новгород, Нижневолжская набережная, 2.

BabinaK. G.БабинаК. Г.
Russian Federation

78 im. Zemlyachki St., Volgograd 400138.

400138 Волгоград, ул. им. Землячки, 78.

VorontsovaA. A.ВоронцоваА. А.
Russian Federation

7 Medikov St., Moscow 115304.

115304 Москва, ул. Медиков, 7.

https://orcid.org/0000-0001-6062-5318KarabinaE. V.КарабинаЕ. В.
Russian Federation

201A Plekhanova St., Tula 300040.

300040 Тула, ул. Плеханова, 201А.

https://orcid.org/0000-0001-8233-9224KirdakovaN. V.КирдаковаН. В.
Russian Federation

17/1 Baumanskaya St., Moscow 105005.

105005 Москва, ул. Бауманская, 17/1.

ShumskayaI. E.ШумскаяИ. Э.
Russian Federation

17/1 Baumanskaya St., Moscow 105005.

105005 Москва, ул. Бауманская, 17/1.

https://orcid.org/0000-0002-1272-9136KolesnikovG. P.КолесниковГ. П.
Russian Federation

27 Istra, Moscow region 143423.

143423 Московская область, пос. Истра, 27.

https://orcid.org/0000-0001-8979-2208KuzminaE. S.КузьминаЕ. С.
Russian Federation

39 Mira St., Salekhard 629001.

629001 Салехард, ул. Мира, 39.

https://orcid.org/0000-0002-8906-0370LatipovaD. Kh.ЛатиповаД. Х.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

LyutovaE. S.ЛютоваЕ. С.
Russian Federation

11/1 Delovaya St., Nizhny Novgorod 603093.

603093 Нижний Новгород, ул. Деловая, 11/1.

https://orcid.org/0000-0001-7588-665XFaelM. M.ФаэльМ. М.
Russian Federation

14 Kravchenko St., Moscow 119331.

119331 Москва, ул. Кравченко, 14.

ChugarovaA. NЧугароваА. Н.
Russian Federation

57/37 15 let Oktyabrya St., Tver 170008.

170008 Тверь, ул. 15 лет Октября, 57/37.

https://orcid.org/0000-0003-3147-7023AntipinA. S.АнтипинА. С.
Russian Federation

42 Blyukhera St., Chelyabinsk 454087.

454087 Челябинск, ул. Блюхера, 42.

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РоссииP.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaМосковский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава РоссииN.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РоссииMedical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food ProductionМедицинский институт непрерывного образования Московского государственного университета пищевых производствRegional Clinical Oncology HospitalОбластная клиническая онкологическая больницаRepublican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of BashkortostanРеспубликанский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики БашкортостанClinical Oncology Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar RegionКлинический онкологический диспансер № 1 Минздрава Краснодарского краяNizhny Novgorod Regional Clinical Oncology DispensaryНижегородский областной клинический онкологический диспансерTomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesТомский национальный исследовательский медицинский центр РАНRepublican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of ChuvashiaРеспубликанский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики ЧувашияTver Regional Clinical Oncology DispensaryТверской областной клинический онкологический диспансерOutpatient Cancer Care Center, D.D. Pletnev City Clinical Hospital, Moscow Healthcare DepartmentЦентр амбулаторной онкологической помощи ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения г. Москвы»Sain-Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care (Oncology)Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of TatarstanРеспубликанский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики ТатарстанOncology Center No. 4, Moscow Healthcare DepartmentОнкологический диспансер № 4 Департамента здравоохранения г. МосквыVolga Regional Medical Center, Federal Biomedical Agency of RussiaПриволжский окружной медицинский центр ФМБА РоссииVolgograd Regional Clinical Oncology CenterВолгоградский областной клинический онкологический диспансерTula Regional Oncology DispensaryТульский областной онкологический диспансерCity Clinical Oncology Hospital No. 1, Moscow Healthcare DepartmentГородская клиническая онкологическая больница № 1 Департамента здравоохранения г. МосквыMoscow City Oncology Hospital No. 62, Moscow Healthcare DepartmentМосковская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. МосквыSalekhard Regional Clinical HospitalСалехардская окружная клиническая больницаCity Polyclinic No. 11, Moscow Healthcare DepartmentГородская поликлиника № 11 Департамента здравоохранения г. МосквыChelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear MedicineЧелябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины0605202117131440205202102052021https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1440

Objective. The primary endpoint was progression-free survival; secondary endpoints included overall survival, objective response rate and duration, tumor control rate and duration, as well as safety profile of lenvatinib with everolimus in consecutive patients with advanced renal cell carcinoma who had disease progression after targeted antiangiogenic therapy.

Materials and methods. This observational study included 129 consecutive patients with metastatic renal cell carcinoma resistant to targeted antiangiogenic therapy. The median age was 60 years; a male to female ratio was 3.1:1. Twenty-seven patients (20.9 %) had ECOG performance status of 2—4. The majority of study participants (n = 127; 98.4 %) had multiple metastases. Tumor lesions were located in >1 organ in 104 cases (80.6 %). The primary tumor was removed in 110 (85.3 %), including 39 (30.2 %) patients undergone cytoreductive surgery. Seventy patients (54.2 %) had earlier received more than one line of therapy. Upon enrollment, there were 13 IMDC favourable-risk patients (10.1 %), 86 IMDC intermediate-risk patients (66.6 %), and 29 IMDC poor-risk patients (22.5 %). In one patient (0.8 %), the IMDC risk was not estimated. All patients received lenvatinib at a dose of 18 mg/day and everolimus at a dose of 5 mg/day. The median follow-up was 10.5 (1—30) months.

Results. Median progression-free survival was 14.9 (11.9—17.9) months; overall survival was 19.9 (15.2—24.6) months. The objective response rate was 17.0 % (median duration 9.7 (2.8—16.5) months); tumor control rate was 72.9 % (median duration 10.0 (2.5—17.5) months). Adverse events were observed in 112patients (86.8 %) with grade III—IVadverse events registered in 27participants (20.9 %). Five participants (3.9 %) needed inpatient treatment of adverse events; one patient (0.8 %) died due to adverse events. Adverse events required treatment discontinuation in 4 patients (3.1 %), treatment interruption in 35 patients (27.1 %), and dose reduction in 33 patients (25.6 %).

Conclusion. The results of the secondary analysis in the ROSLERCM observational study confirmed the results obtained earlier on the efficacy and safety of the lenvatinib plus everolimus combination in the second- and subsequent-line therapy for advanced renal cell carcinoma resistant to targeted antiangiogenic therapy in consecutive Russian patients.

Цель. Первичной конечной точкой являлась беспрогрессивная выживаемость, вторичными — общая выживаемость, частота и длительность ответа на лечение и контроля над опухолью, а также профиль безопасности комбинации ленватиниба и эверолимуса у неотобранных пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, прогрессирующим после антиангиогенной таргетной терапии.

Материалы и методы. В наблюдательное исследование последовательно включены 129 больных диссеминированным почечноклеточным раком, резистентным к антиангиогенной таргетной терапии. Медиана возраста — 60 лет, соотношение мужчин и женщин — 3,1:1. Соматический статус расценен как ECOG 2—4у 27 (20,9 %) больных. У127 (98,4 %) пациентов имелись множественные метастазы. Опухолевые очаги локализовались в >1 органе в 104 (80,6 %) случаях. Первичная опухоль удалена у 110 (85,3 %) больных, в 39 (30,2%) наблюдениях — с циторедуктивной целью. Ранее >1 линии предшествующей терапии получали 70 (54,2 %) больных. На момент включения в исследование к группе благоприятного прогноза по шкале IMDC относились 13 (10,1 %), промежуточного — 86 (66,6 %), неблагоприятного — 29 (22,5 %) больных; группа прогноза не определена у 1 (0,8 %) пациента. Всем больным назначали ленватиниб 18мг/сут с эверолимусом 5мг/сут. Медиана наблюдения за всеми пациентами составила 10,5 (1—30) мес. Результаты. Медиана беспрогрессивной выживаемости достигла 14,9(11,9—17,9) мес, общей выживаемости — 19,9(15,2—24,6) мес. Частота объективного ответа составила 17,0 % (медиана длительности — 9,7(2,8—16,5) мес), частота контроля над опухолью — 72,9 % (медиана длительности — 10,0 (2,5—17,5) мес). Нежелательные явления зарегистрированы у 112 (86,8 %), в том числе, III—IV степеней тяжести — у 27 (20,9 %) больных. Госпитализация для коррекции нежелательных явлений потребовалась в 5 (3,9 %) случаях, 1 (0,8 %) пациент умер из-за нежелательных явлений. Нежелательные явления послужили причиной отмены терапии в 4 (3,1 %), перерыва в лечении — в 35 (27,1 %), редукции дозы — в 33 (25,6 %) случаях.

Заключение. Результаты второго анализа наблюдательного исследования ROSLERCM подтвердили ранее полученные результаты применения комбинации ленватиниба с эверолимусом во 2-й и последующих линиях терапии распространенного почечно-клеточного рака, рефрактерного к антиангиогенному лечению, у неотобранных российских больных.

drug-resistant disseminated renal cell carcinomasecond-line therapylenvatinib plus everolimus combinationрезистентный диссеминированный рак почки2-я линия терапиикомбинация ленватиниба с эверолимусомThe article was published with the financial support of Eisai Co., Ltd. The authors bear full responsibility for the content of the article and editorial decisions.Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации и редакционные решения.Matveev V.B., Volkova M.I. Kidney cancer. RMJ 2007;(14):1094-9. (In Russ.).Матвеев В.Б., Волкова М.И. Рак почки. РМЖ 2007;(14):1094-9.Clinical guidelines “Cancer of the renal parenchyma”. Scientific Council of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2020. Available at: https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/rak_parenhimy_pochki.pdf. (In Russ.).Клинические рекомендации «Рак паренхимы почки». Научный совет Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2020. Доступно по: https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/rak_parenhimy_pochki.pdf.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer, version 1.2021. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney_blocks.pdf.Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30(5):706-20. DOI: 10.1093/annonc/mdz056.Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology (EAU), 2018. Pp. 34-40.Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473-82. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00290-9.Volkova M.I., Abdelgafur A.M., Aivazov M.T. et al. Efficacy and safety of lenvatinib in combination with everolimus in metastatic renal cell carcinoma resistant to antiangiogenic targeted therapy: Russian multicenter observational study ROSLERCM. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):56-69. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-56-69.Волкова М.И., Абдельгафур А.М., Айвазов М.Т. и др. Эффективность и безопасность комбинации ленвати-ниба и эверолимуса у больных диссеминированным раком почки, прогрессирующим на фоне антиангиогенной таргетной терапии: результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования ROSLERCM. Онкоурология 2019;15(3):56-69. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-56-69.Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228-47. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.IBM SPSS Statistics. Available at: http://www.predictive.ru/software/statistics.htm.Instruction on medical use of lenvatinib. Registration number: ЛП-003398 (as amended on 06.12.2016). (In Russ.).Инструкция по медицинскому применению препарата ленватиниб. Регистрационный номер: ЛП-003398 (с изменениями от 06.12.2016).Instruction on medical use of everolimus. Registration number: ЛП-002288. (In Russ.).Инструкция по медицинскому применению препарата эверолимус. Регистрационный номер: ЛП-002288.Volkova M.I., Evsyukova O.I., Olshanskaya A.S., Matveev V.B. Lenvatinib in combination with everolimus in metastatic renal cell carcinoma resistant to antiangiogenic targeted therapy: an initial Russian experience. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(1):76-86. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-1-76-86.Волкова М.И., Евсюкова О.И., Ольшанская А.С., Матвеев В.Б. Первый опыт применения комбинации ленватиниба и эверолимуса при распространенном почечно-клеточном раке, резистентном к антиангиогенной терапии, в широкой клинической практике России. Онкоурология 2018;14(1):76-86. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-1-76-86.Motzer R.J., Hutson T.E., Ren M. et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Lancet Oncol 2016;17(1):e4-5. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00543-4.Pal S., Puente J., Heng D.Y.C. et al. Phase 2 trial of lenvatinib at 2 starting doses + everolimus in renal cell carcinoma. Presented at: International Kidney Cancer Symposium 2020. November 6-7, 2020; Virtual. Available at: https://bit.ly/3eBUijZ-7,2020.