Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press143210.17650/1726-9776-2021-17-1-82-88DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. PROSTATE CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак предстательной железыClinical significance of mutations in DNA repair genes in patients with metastatic prostate cancerКлиническое значение мутаций в генах репарации ДНК у больных метастатическим раком предстательной железыhttps://orcid.org/0000-0002-9787-8842MailyanO. A.МаилянО. А.
Russian Federation

8 Trubetskaya St., Moscow 119991.

Маилян Овсеп Араратович.

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8.

osckarmailyan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2209-3020KalpinskiyA. S.КалпинскийА. С.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

https://orcid.org/0000-0002-0909-6278ReshetovI. V.РешетовИ. В.
Russian Federation

8 Trubetskaya St., Moscow 119991.

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8.

https://orcid.org/0000-0002-4171-6211NyushkoK. M.НюшкоК. М.
Russian Federation

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11.

https://orcid.org/0000-0002-3398-4128AlekseevB. Ya.АлексеевБ. Я.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11.

https://orcid.org/0000-0002-9783-7530KokinS. P.КокинС. П.
Russian Federation

Build. 1, 513rd Parkovaya St., Moscow 105425.

105425 Москва, 3-я Парковая ул., 51, стр. 1.

https://orcid.org/0000-0002-8970-2505StakanovV. A.СтакановВ. А.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

https://orcid.org/0000-0001-7719-9976GolovashchenkoM. P.ГоловащенкоМ. П.
Russian Federation

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of RussiaПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Минздрава РоссииNational Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaНациональный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииMedical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food ProductionМедицинский институт непрерывного образования ФГБОУ ВО «Московский государственный университет пищевых производств»N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaНаучно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России0605202117182882503202130032021https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1432

Prostate cancer (PCa) is one of the most common malignant tumor in men. Significant advances have been made in the early detection and treatment of localized PCa, but metastatic castration-resistant PCa (mCRPC) remains one of the most challenging problems to treat in oncology. To improve treatment outcomes for patients at this stage of the disease, it is necessary to develop personalized therapy options based on the definition of biological predictors. In mCRPC, mutations in DNA repair genes are detected in ~23 % of patients with mCRPC. Detection of these mutations in patients with PCa has important clinical relevance. PCa with mutations in DNA repair genes may be sensitive to poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP) inhibitors. Several studies II and III phase have demonstrated the effectiveness of PARP inhibitors with a high objective response rate in the treatment of mCRPC in patients with mutations in the DNA repair genes, which is definitely a more personalized approach to treatment. Identification of hereditary mutations in DNA repair genes is an important prognostic factor for the proband's relatives (for both men and women), which can later be used for genetic counseling of patients and the application of strategies to reduce the risk of malignant diseases.

Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Достигнуты значительные успехи в раннем выявлении и лечении локализованного РПЖ, однако метастатический кастрационно-резистентный РПЖ (мКРРПЖ) остается одной из наиболее сложных для лечения проблем в онкоурологии. Для улучшения результатов лечения пациентов на этой стадии заболевания необходима разработка персонализированных вариантов терапии, основанных на определении биологических предикторов. При мКРРПЖ мутации в генах репарации ДНК выявляют у ~23 % больных мКРРПЖ. Обнаружение данных мутаций у пациентов с РПЖ имеет важную клиническую значимость. РПЖ с мутациями в генах репарации ДНК может быть чувствителен к ингибиторам поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (poly(ADP-ribose)-polymerase, PARP). В нескольких исследованиях II и III фаз продемонстрирована эффективность ингибиторов PARP с высокой частотой объективных ответов в лечении мКРРПЖ у пациентов с мутациями в генах репарации ДНК, что, несомненно, является более персонифицированным подходом в лечении. Идентификация наследственных мутаций в генах репарации ДНК — важный прогностический фактор для родственников пробанда (как для мужчин, так и для женщин), который в дальнейшем может использоваться для генетического консультирования пациентов и применения стратегии снижения риска злокачественных заболеваний.

prostate cancermetastatic castration-resistant prostate cancermutations in DNA repair genesPARP inhibitorsomatic mutationsgermline mutationsрак предстательной железыметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железымутации в генах репарации ДНКPARP-ингибиторсоматические мутациигерминальные мутацииMalignant tumors in Russia in 2019 (morbidity and mortality). Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2021. 250 p. (In Russ.).Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 250 с.Lang S.H., Swift S.L., White H. et al. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol 2019;55(3):597-616. DOI: 10.3892/ijo.2019.4842.Castro E., Mateo J., Olmos D. et al. Targeting DNA repair: the role of parp inhibition in the treatment of castrationresistant prostate cancer. Cancer J 2016;22(5):353-6. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000219.Robinson D., van Allen E.M., Wu Y.M. et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161(5):1215-28. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.001.Chung J.H., Dewal N., Sokol E. et al. Prospective comprehensive genomic profiling of primary and metastatic prostate tumors. JCO Precis Oncol 2019;3:PO.18.00283. DOI: 10.1200/PO.18.00283.Abida W., Armenia J., Gopalan A. et al. Prospective genomic profiling of prostate cancer across disease states reveals germline and somatic alterations that may affect clinical decision making. JCO Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00029. DOI: 10.1200/PO.17.00029.Caldecott K.W. Single-strand break repair and genetic disease. Nat Rev Genet 2008;9(8):619-31. DOI: 10.1038/nrg2380.Hoeijmakers J.H. DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med 2009;361(15):1475-85. DOI: 10.1056/NEJMra0804615.Clancy S. Genetic Recombination. Nat Educat 2008;1(1):41.Burkle A., Virag L. Poly(ADP-ribose): PARadigms and PARadoxes. Mol Aspects Med 2013;34(6):1046-65. DOI: 10.1016/j.mam.2012.12.010.Litvinov S.V. The main pathways for the repair of double breaks in genomic DNA and interactions between them. Citologiya i genetika = Cytology and Genetics 2014;48(3):64-77. (In Russ.).Литвинов С.В. Основные пути репарации двойных разрывов геномной ДНК и взаимодействия между ними. Цитология и генетика 2014;48(3):64-77.Heeke A.L., Pishvaian M.J., Lynce F. et al. Prevalence of homologous recombination-related gene mutations across multiple cancer types. JCO Precis Oncol 2018;2018:PO.17.00286. DOI: 10.1200/PO.17.00286.Langelier M.F., Eisemann T., Riccio A.A. et al. PARP family enzymes: regulation and catalysis of the poly(ADP-ribose) posttranslational modification. Curr Opin Struct Biol 2018;53:187-98. DOI: 10.1016/j.sbi.2018.11.002.Caffo O., Veccia A., Kinspergher S. et al. Aberrations of DNA repair pathways in prostate cancer: future implications for clinical practice? Front Cell Dev Biol 2018;6:71. DOI: 10.3389/fcell.2018.00071.Rouleau M., Patel A., Hendzel M.J. et al. PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat Rev Cancer 2010;10(4):293-301. DOI: 10.1038/nrc2812.Virtanen V., Paunu K., Ahlskog J.K. et al. Rationale and current clinical development. Genes (Basel) 2019;10(8):565. DOI: 10.3390/genes10080565.Cook S.A., Tinker A.V. PARP Inhibitors and the evolving landscape of ovarian cancer management: a review. BioDrugs 2019;33(3):255-73. DOI: 10.1007/s40259-019-00347-4.Keung M.Y.T., Wu Y., Vadgama J.V. PARP inhibitors as a therapeutic agent for homologous recombination deficiency in breast cancers. J Clin Med 2019;8(4):435. DOI: 10.3390/jcm8040435.Kote-Jarai Z., Leongamornlert D., Saunders E. et al. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to youngonset prostate cancer: implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer 2011;105(8):1230-4. DOI: 10.1038/bjc.2011.383.Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72(5):1117-30. DOI: 10.1086/375033.Swift S.L., Lang S.H., White H. et al. Effect of DNA damage response mutations on prostate cancer prognosis: a systematic review. Future Oncol 2019;15(28):3283-303. DOI: 10.2217/fon-2019-0298.Edwards S.M., Evans D.G., Hope Q. et al. Prostate cancer in BRCA2 germline mutation carriers is associated with poorer prognosis. Br J Cancer 2010;103(6):918-24. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605822.Matveev V.B., Kirichek A.A., Savinkova A.V. et al. Impact of germline CHEK2 mutations on biochemical relapse free survival and metastasis free survival after radical treatment for patients with prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4):53-67. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67.Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы. Онкоурология 2018;14(4):53-67. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67.Fachal L., Gomez-Caamano A., Celeiro-Munoz C. et al. BRCA1 mutations do not increase prostate cancer risk: results from a meta-analysis including new data. Prostate 2011;71(16):1768-79. DOI: 10.1002/pros.21394.Cui M., Gao X.S., Gu X. et al. BRCA2 mutations should be screened early and routinely as markers of poor prognosis: evidence from 8,988 patients with prostate cancer. Oncotarget 2017;8(25):40222-32. DOI: 10.18632/oncotarget.16712.Oh M., Alkhushaym N., Fallatah S. et al. The association of BRCA1 and BRCA2 mutations with prostate cancer risk, frequency, and mortality: a meta-analysis. Prostate 2019;79(8):880-95. DOI: 10.1002/pros.23795.NCCN Guideline with Evidence Blocks - Prostate Cancer Version 2.2021. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_blocks.pdf.Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F. et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(5):443-53. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144.Castro E., Romero-Laorden N., Del Pozo A. et al. PROREPAIR-B: a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2019;37(6):490-503. DOI: 10.1200/JCO.18.00358.Matveev V.B., Kirichek A.A., Filippova M.G. et al. Impact of germline BRCA2 and CHEK2 mutations on time to castration resistance in patients with metastatic hormone-naive prostate cancer Urologiya = Urologiia 2019;(5):79-85. (In Russ.). DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.5.79-85.Матвеев В.Б., Киричек А.А., Филиппова М.Г. и др. Влияние герминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Урология 2019;(5):79-85. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.5.79-85.Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol 2015;33(3):244-50. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2728.Mateo J., Carreira S., Sandhu S. et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(18):1697-708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859.Mateo J., Porta N., Bianchini D. et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(1):162-74. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30684-9.Abida W., Patnaik A., Campbell D. et al. Rucaparib in men with metastatic castration-resistant prostate cancer harboring a BRCA1 or BRCA2 gene alteration. J Clin Oncol 2020;38(32):3763-72. DOI: 10.1200/JCO.20.01035.Smith M.R., Sandhu S.K., Kelly W.K. et al. Pre-specified interim analysis of GALAHAD: a phase II study of niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD). Annal Oncol 2019;30(suppl_5):v851-934. DOI: 10.1093/annonc/mdz394.de Bono J., Mateo J., Fizazi K. et al. Olaparib for metastatic castrationresistant prostate cancer. N Engl J Med 2020;382(22):2091-102. DOI: 10.1056/NEJMoa1911440.