Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press137510.17650/1726-9776-2020-16-4-39-47DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиClinical implication of kidney injury molecule (KIM-1) in blood plasma of renal-cell cancer patientsКлиническое значение молекулы повреждения почек KIM-1 в плазме крови больных почечно-клеточным ракомhttps://orcid.org/0000-0002-3321-801XGershteinE. S.ГерштейнЕ. С.
Russian Federation

 Elena S. Gershtein - leading researcher, Laboratory of Clinical Biochemistry; professor, Department of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics FPGE MSUMD; doctor of biological sciences, professor.

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478; 20/1 Delegatskaya St., Moscow 127473

Елена Сергеевна Герштейн - Ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина, профессор кафедры клини. биохимии и лаб. диагностики ФДПО МГМСУ; д.б.н., профессор.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 127473 Москва, Делегатская ул., 20/1

esgershtein@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9243-1008NaberezhnovD. S.НабережновД. С.
Russian Federation

Denis S. Naberezhnov - senior researcher.

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478; 32 Vavilova St., Moscow 119991

Денис Сергеевич Набережнов - младший научный сотрудник, к.б.н.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 119991 Москва, ул. Вавилова, 32

nds.xvii@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3585-5693AlferovA. A.АлферовА. А.
Russian Federation

Aleksandr A. Alferov - Clinical laboratory diagnostics doctor, Laboratory of Clinical Biochemistry; senior technician, Department of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics FPGE MSUMD.

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478; 20/1 Delegatskaya St., Moscow 127473

Александр Андреевич Алферов -        врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клинической биохимии НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина, ст.лаб. кафедры клини. биохимии и лаб. диагностики ФДПО МГМСУ.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 127473 Москва, Делегатская ул., 20/1

aleksandr.alferov@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0001-7336-9210BezhanovaSvetlana D.БежановаС. Д.
Russian Federation

Svetlana D. Bezhanova - Department of Morphological and Molecular Genetic Diagnostics.

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Светлана Дмитриевна Бежанова - Отдел морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

dmitrownaja@gmail.comFrolovaN. F.ФроловаН. Ф.
Russian Federation

Nadiya F. Frolova - Deputy head doctor for nephrological aid , MD.

3 Pekhotnaya St., Moscow 123182

Надия Фяатовна Фролова - заместитель главного врача по нефрологической помощи, кандидат медицинских наук.

123182 Москва, ул. Пехотная, 3

nadiya.frolova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7748-9527MatveevV. B.МатвеевВ. Б.
Russian Federation

Vsevolod B. Matveev - Deputy director for science and innovation, head of Surgical Department № 4 (oncourology), Doctor of Medical Sciences, professor, corresponding member of the Russian Academy of Sciences.

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Всеволод Борисович Матвеев - Заместитель директора по научной и инновационной работе, заведующий хирургическим отделением № 4 (онкоурологии); чл.-корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

v.matveev@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3898-4127KuslinskiiN. E.КушлинскийН. Е.
Russian Federation

Nikolay E. Kushlinskii - lHead of the Laboratory of Clinical Biochemistry; Head of the Department of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics FPGE, Doctor of Medical Sciences, professor, academician of the Russian Academy of Sciences.

 

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478; 20/1 Delegatskaya St., Moscow 127473

Николай Евгеньевич Кушлинский - заведующий лабораторией клинической биохимии НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина, зав. кафедрой клини. биохимии и лаб. диагностики ФДПО МГМСУ; академик РАН, доктор медицинских наук, профессор.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 127473 Москва, Делегатская ул., 20/1

biochimia@yandex.ruN..N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РоссииA.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава РоссииV.A. Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of SciencesФГБУН Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Российская академия наукN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РоссииCity Clinical Hospital No. 52, Moscow Healthcare DepartmentГБУЗ г. Москвы Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы3012202016439473011202021122020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1375

Background. The most important task in the field of renal-cell cancer (RCC) treatment results improvement is the search and validation of the markers for its early diagnostics still absent in the clinical practice. It was established that even before the onset and/or detection of RCC the level of kidney injury molecule-1 (KIM-1) in blood plasma did increase.

Objective of the study — comparative evaluation of KIM-1 levels in blood plasma of practically healthy persons, RCC cancer, benign kidney tumor patients, patients with non-oncological renal pathologies, and analysis of its role in RCC diagnostics and prognosis.

Materials and methods. 125 RCC (age 33—81 years), 14 — benign kidney neoplasms (29—84 years) patients, 90patients with chronic nephritis (28—82 years) and 68 practically healthy persons (18—71 years) were included in the study. Plasma KIM-1 content was measured using Human Serum TIM-1/KIM-1/HAVCR Quantikine® ELISA kit (R&D Systems Biotechne®, USA).

Results. KIM-1 level in blood plasma of RCC and chronic nephritis patients was significantly higher than in control (medians 305, 282 and 37.8pg/ml respectively, p <0.0001). The rate of KIM-1 elevation over cut-offvalue 90pg/ml corresponding to the upper 95 % confidence interval of control in RCC patients comprised 79.2 %, in patients with nephritis — 83 %, in those with benign renal tumors — 50 %. Specificity in relation to healthy control was 96 %. KIM-1 level highly significantly increased with RCC progression, and already at stage I was 4.3-fold higher by median than in control (p <0.0001). Sensitivity of stage I—IIRCC detection at cut-off 90pg/ml comprised 75 %; stage III—IV — 94 %. The highest plasma KIM-1 levels were detected in papillary cancer patients (median 644pg/ml), that was more than 2-fold higher than in clear-cell and 32-fold higher than in chromophobic RCC. Plasma KIM-1 median level was 7-fold higher in patients with G3 4RCC than in those with G12 (p <0.0001). At the cut-off KIM-1 value of 163pg/ml, corresponding to the median at stage I, significant differences in 3.5-years overall survival both in the total group: 49 % at high, 95 % at low marker level (p <0.01), and at stage I RCC: 62 % and 100 % respectively (p <0.05) — were revealed.

Conclusion. Plasma KIM-1 may become the first highly sensitive marker for the early detection of RCC, but it does not allow differentiating between oncologic and non-oncologic renal pathologies. Increased basal plasma KIM-1 is an unfavorable prognostic factor irrespective of the stage of tumor progression.

Введение. Важнейшая задача в области улучшения результатов лечения почечно-клеточного рака (ПКР) — поиск и валидация маркеров для его ранней диагностики, которых в клинической практике пока нет. Установлено, что еще до возникновения и/или выявления ПКР повышается уровень молекулы повреждения почек 1 (kidney injury molecule 1, KIM-1) в плазме крови.

Цель исследования — сравнительная оценка уровней KIM-1 в плазме крови здоровых доноров, больных раком, пациентов с доброкачественными новообразованиями и неопухолевыми патологиями почек и ее роли в диагностике и прогнозе рака почки.

Материалы и методы. Обследованы 125 больных ПКР (возраст 33—81 год), 14 пациентов с доброкачественными новообразованиями почки (29—84года), 90пациентов с хроническими нефритами (28—82года) и 68практически здоровых доноров (18—71 год). Содержание KIM-1 в плазме крови определено с помощью наборов Human Serum TIM-1/KIM-1/HAVCR Quantikine® ELISA kit (R&D Systems Biotechne®, США).

Результаты. Содержание KIM-1 в плазме крови больных ПКР и хроническими нефритами статистически значимо выше, чем в контроле (медиана 305, 282 и 37,8 пг/мл соответственно; p <0,0001). Частота превышения порогового уровня 90 пг/мл, соот-ветствующего верхнему 95 % доверительному интервалу контроля, у больных ПКР составила 79,2 %, у больных нефритами — 83 %, у пациентов с доброкачественными опухолями — 50 %. Специфичность относительно здоровых доноров составила 96 %. Уровень KIM-1 высокозначимо повышался с увеличением распространенности рака почки и уже при I стадии в 4,3 раза по медиане превышал показатели группы контроля (р <0,0001). Частота выявления I—II стадии рака почки при пороговом уровне 90 пг//м — 75 %; III—IVстадии — 94 %. Наиболее высокие уровни KIM-1 обнаружены у больных папиллярным раком (медиана 644 пг/мл), что более чем вдвое выше, чем при светлоклеточном, и в 32 раза выше, чем при хромофобном раке. Уровень KIM-1 в 7 раз выше по медиане при степени злокачественности G3_4, чем при Gi2 (p <0,0001). При пороговом уровне KIM-1163 пг/мл, соответствующем медиане при I стадии, выявлены значимые различия в показателях 3,5-летней выживаемости как в общей группе (при высоком уровне маркера — 49 %, при низком — 95 %; p <0,01), так и при Iстадии ПКР (62 и 100 % соответственно; p <0,05).

Заключение. KIM-1 плазмы крови может стать первым высокочувствительным маркером для раннего выявления ПКР, но не позволяет провести дифференциальную диагностику опухолевых и неопухолевых поражений почек. Повышенный уровень KIM-1 в плазме является фактором неблагоприятного прогноза независимо от степени распространенности опухолевого процесса.

KIM-1blood plasmarenal-cell cancerbenign kidney neoplasmchronic nephritisdiagnosticsprognosisKIM-1плазма кровипочечно-клеточный ракдоброкачественное новообразование почкихронический нефритдиагностикапрогнозScelo G., Muller D.C., Riboli E. et al. KIM-1 as a blood-based marker for early detection of kidney cancer: a prospective nested case-control study. Clin Cancer Res 2018;24(22):5594—601. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1496.Rennert P.D. Novel roles for TIM-1 in immunity and infection. Immunol Lett 2011;141(1):28—35. DOI: 10.1016/j.imlet.2011.08.003.Brooks C.R., Yeung M.Y., Brooks Y.S. et al. KIM-1-/TIM-1-mediated phagocytosis links ATG5-/ULK1- dependent clearance of apoptotic cells to antigen presentation. EMBO J 2015;34(19):2441—64. DOI: 10.15252/embj.201489838.Ichimura T., Bonventre J.V., Bailly V. et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury. J Biol Chem 1998;273(7):4135—42. DOI: 10.1074/jbc.273.7.4135.Yang L., Brooks C.R., Xiao S. et al. KIM-1-mediated phagocytosis reduces acute injury to the kidney. J Clin Invest 2015;125(4):1620—36. DOI: 10.1172/JCI75417.Bonventre J.V. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a urinary biomarker and much more. Nephrol Dial Transplant 2009;24(11):3265—68. DOI: 10.1093/ndt/gfp010.Assadi F., Sharbaf F.G. Urine KIM-1 as a potential biomarker of acute renal injury after circulatory collapse in children. Pediatr Emerg Care 2019;35(2):104-7. DOI: 10.1097/PEC.0000000000000886.Schulz C.A., Engstrom G., Nilsson J. et al. Plasma kidney injury molecule-1 (p-KIM-1) levels and deterioration of kidney function over 16 years. Nephrol Dial Transplant 2020;35(2):265-73. DOI: 10.1093/ndt/gfy382.Moresco R.N., Bochi G.V., Stein C.S. et al. Urinary kidney injury molecule-1 in renal disease. Clin Chim Acta 2018;487:15-21. DOI: 10.1016/j.cca.2018.09.011.Bailly V., Zhang Z., Meier W. et al. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration. J Biol Chem 2002;277(42):39739-48. DOI: 10.1074/jbc.M200562200.Bonventre J.V. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a specific and sensitive biomarker of kidney injury. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2008;241:78-83. DOI: 10.1080/00365510802145059.Gershtein E.S., Kushlinskii N.E. Marker KIM-1 in the early diagnosis of renal cell carcinoma. Tekhnologiya zhivykh system = Technologies of Living Systems 2019;16(1):5-20. (In Russ.). DOI: 10.18127/j20700997-201901-01.Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Маркер К1М-1 в ранней диагностике почечно-клеточного рака. Технологии живых систем 2019;16(1):5-20. DOI: 10.18127/j20700997-201901-01.Solokhina M.P., Sergeeva N.S., Marshutina N.V. et al. KIM-1 as a potential serological/ urinological tumor-associated marker of renal cell carcinoma and chemotherapy nephrotoxicity. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(3):132-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-132-142.Солохина М.П., Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. и др. KIM-1 (kidney injury molecule-1) как потенциальный серологический/урологический опухолеассоциированный маркер почечно-клеточного рака и нефротоксичности химиопрепаратов. Онкоурология 2019;15(3):132-42. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-3-132-142.Shalabi A., Abassi Z., Awad H. et al. Urinary NGAL and KIM-1: potential association with histopathologic features in patients with renal cell carcinoma. World J Urol 2013;31(6):1541-45. DOI: 10.1007/s00345-013-1043-1.Han W.K., Bailly V., Abichandani R. et al. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int 2002;62(1):237-44. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.Morrissey J.J., London A.N., Lambert M.C., Kharasch E.D. Sensitivity and specificity of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 for the diagnosis of renal cell carcinoma. Am J Nephrol 2011;34(5):391-8. DOI: 10.1159/000330851.Cuadros T., Trilla E., Vila M.R. et al. Hepatitis A virus cellular receptor 1/ kidney injury molecule-1 is a susceptibility gene for clear cell renal cell carcinoma and hepatitis A virus cellular receptor/ kidney injury molecule-1 ectodomain shedding a predictive biomarker of tumour progression. Eur J Cancer 2013;49(8):2034-47. DOI: 10.1016/j.ejca.2012.12.020.Kanukoev K.Yu., Sergeeva N.S., Karmakova T.A. et al. KIM-1 (kidney injury molecule 1) in the urine of renal cell carcinoma patients. Onkourologiya = Cancer Urology 2020;16(3):21-8. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-3-21-28.Канукоев К.Ю., Сергеева Н.С., Кармакова Т.А. и др. KIM-1 (kidney injury molecule 1) в моче больных почечно-клеточным раком. Онкоурология 2020;16(3):21-8.. DOI: 10.17650/1726-9776-2020-16-3-21-28.Cuadros T., Trilla E., Sarro E. et al. HAVCR/KIM-1 activates the IL-6/ STAT-3 pathway in clear cell renal cell carcinoma and determines tumor progression and patient outcome. Cancer Res 2014;74(5):1416-28. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1671.Kushlinskii N.E., Gershtein E.S., Naberezhnov D.S. et al. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) in blood plasma of patients with clear-cell carcinoma. Bull Exp Biol Med 2019;167(3):388-92. DOI: 10.1007/s10517-019-04533-w.Han W.K., Alinani A., Wu C.L. et al. Human kidney injury molecule-1 is a tissue and urinary tumor marker of renal cell carcinoma. J Am Soc Nephrol 2005;16(4):1126-34. DOI: 10.1681/ASN.2004070530.Zhang P.L., Mashni J.W., Sabbisetti V.S. et al. Urine kidney injury molecule-1: a potential non-invasive biomarker for patients with renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 2014;46(2):379-88. DOI: 10.1007/s11255-013-0522-z.