Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press136210.17650/1726-9776-2020-16-3-53-61DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиThe efficacy of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma exhibiting primary resistance to front-line targeted therapy or immunotherapyЭффективность комбинации ленватиниба и эверолимуса в лечении пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, первично резистентным к таргетной и иммунотерапииHamiehL.
United States

St Louis, MO.

St Louis, MO.

BeckR. L.
United States

St Louis, MO.

St Louis, MO.

LeV. H.
United States

St Louis, MO.

St Louis, MO.

HsiehJ. J.
United States

St Louis, MO.

James J. Hsieh.St Louis, MO.

Jhsieh@wustl.eduDivision of Oncology, Department of Medicine, Washington University School of MedicineDepartment of Medicine, Saint Louis University School of MedicineDivision of Oncology, Department of Medicine, Washington University School of Medicine3009202016353611711202017112020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1362

Введение. Пациенты с первично резистентным метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) обычно имеют плохой прогноз заболевания с плохим ответом на последующее лечение. Несмотря на то что в настоящее время существует несколько одобренных схем 2-й линии терапии мПКР, вопрос выбора наиболее эффективной среди них остается открытым.Материалы и методы. Мы идентифицировали 7 пациентов со светлоклеточным вариантом мПКР и первичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК) рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) или к комбинированной терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ). Пациенты получали ленватиниб (многоцелевой ИТК) в комбинации с эверолимусом (ингибитор мишени рапамицина млекопитающих). Всем участникам исследования ранее было выполнено лечение: 2 пациента получали ИТК, 3 пациента — ИИКТ, 2 пациента — ИТК и ИИКТ. Мы проанализировали клинические характеристики пациентов, их молекулярно-генетические профили, продолжительность лечения, его результаты, а также нежелательные явления.Результаты. Медиана времени до прогрессирования на фоне предшествующей терапии составила 1,5 мес. Пациенты получали комбинацию ленватиниб + эверолимус в рамках терапии 2-й (n = 4) или 3-й (n = 3) линии. У 3 пациентов достигнут частичный ответ, у 3 больных зафиксирована стабилизация заболевания. Длительность наблюдения составила ≥ 17 мес. Выживаемость без прогрессирования — 3—15мес, общая выживаемость — 4—17 мес.Заключение. Представленные в настоящей статье 7 случаев демонстрируют реальные результаты применения комбинации ленватиниб + эверолимус у пациентов со светлоклеточным мПКР и первичной резистентностью к ИТК VEGF или к комбинированной терапии ИИКТ.

ингибитор иммунных контрольных точекрак почкиингибитор mTORпервичная резистентность2-я линия терапии ингибитором тирозинкиназыАвторы выражают благодарность Tarah M. Connolly, PhD, Oxford PharmaGenesis Inc. (Ньютаун, Пенсильвания) за помощь в написании статьи. Работа поддержана Национальным институтом здоровья в рамках гранта R01 CA223231. Исследование выполнено при финансовой поддержке компании Eisai Inc. (Нью-Джерси, США).Hsieh J.J., Purdue M.P., Signoretti S. et al. Renal cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17009.Jonasch E. NCCN Guidelines updates: management of metastatic kidney cancer. J Natl Compr Canc Netw 2019;17:587-9.Wei E.Y., Hsieh J.J. A river model to map convergent cancer evolution and guide therapy in RCC. Nat Rev Urol 2015;12:706-12.Escudier B., Porta C., Schmidinger M. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019;30:706-20.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines kidney cancer. Version 2.2020. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf. Accessed: November 8, 2019.Heng D.Y., Mackenzie M.J., Vaishampayan U.N. et al. Primary anti-vascular endothelial growth factor (VEGF)-refractory metastatic renal cell carcinoma: clinical characteristics, risk factors, and subsequent therapy. Ann Oncol 2012;23:1549-55.Busch J., Seidel C., Weikert S. et al. Intrinsic resistance to tyrosine kinase inhibitors is associated with poor clinical outcome in metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2011;11:295.Porta C., Sabbatini R., Procopio G. et al. Primary resistance to tyrosine kinase inhibitors in patients with advanced renal cell carcinoma: state-of-the-science. Expert Rev Anticancer Ther 2012;12:1571-7.Seidel C., Busch J., Weikert S. et al. Progression free survival of first line vascular endothelial growth factor-targeted therapy is an important prognostic parameter in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2012;48:1023-30.Sonpavde G., Willey C.D., Sudarshan S. Fibroblast growth factor receptors as therapeutic targets in clear-cell renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2014;23:305-15.Malouf G.G., Flippot R., Khayat D. Therapeutic strategies for patients with metastatic renal cell carcinoma in whom first-line vascular endothelial growth factor receptor-directed therapies fail. J Oncol Pract 2016;12:412-20.Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y. et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-71.Leonetti A., Leonardi F., Bersanelli M., Buti S. Clinical use of lenvatinib in combination with everolimus for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Ther Clin Risk Manag 2017;13:799-806.Voss M.H., Hakimi A.A., Pham C.G. et al. Tumor genetic analyses of patients with metastatic renal cell carcinoma and extended benefit from mTOR inhibitor therapy. Clin Can Res 2014;20:1955-64.Xu J., Pham C., Dong Y. et al. Mechanistically distinct cancer-associated mTOR activation clusters predict sensitivity to rapamycin. J Clin Investig 2016;126:3526-40.Nargund A.M., Pham C., Dong Y. et al. The SWI/SNF protein PBRM1 restrains VHL-loss-driven clear cell renal cell carcinoma. Cell Rep 2017;18:2893-906.Motzer R.J., Hutson T.E., Glen H. et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.Lenvima (lenvatinib) [Prescribing Information]. Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc, 2019.Molina A.M., Hutson T.E., Larkin J. et al. A phase 1b clinical trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in combination with everolimus for treatment of metastatic renal cell carcinoma (RCC). Cancer Chemother Pharmacol 2014;73:181-9.Matsui J., Funahashi Y., Uenaka T. et al. Multikinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65.Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.Okamoto K., Kodama K., Takase K. et al. Antitumor activities of the targeted multityrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) against RET gene fusion-driven tumor models. Cancer Lett 2013; 340:97-103.Matsuki M., Adachi Y., Ozawa Y. et al. Targeting of tumor growth and angiogenesis underlies the enhanced antitumor activity of lenvatinib in combination with everolimus. Cancer Sci 2017;108:763-71.