Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press134810.17650/1726-9776-2020-16-4-32-38DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиMethylation of a group of microRNA genes: markers of renal cell carcinoma metastasisМетилирование группы генов микроРНК: маркеры прогноза метастазирования почечно-клеточного ракаhttps://orcid.org/0000-0002-9221-115XApanovichN. V.АпановичН. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Наталья Владимировна Апанович

115522Москва, ул. Москворечье, 1

apanovichn81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2668-8096LoginovV. I.ЛогиновВ. И.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522; 8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Виталий Игоревич Логинов

115522Москва, ул. Москворечье, 1; 125315Москва, ул. Балтийская, 8

loginov7w@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7172-0433FilippovaE. A.ФилипповаЕ. А.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Елена Александровна Филиппова

125315Москва, ул. Балтийская, 8

p.lenyxa@yandex.ruKhodyrevD. S.ХодыревД. С.
Russian Federation

28 Orekhovyy Boul’var, Moscow 115682

Дмитрий Сергеевич Ходырев

115682 Москва, Ореховый бульвар, 28

dmkh8@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9398-8075BurdennyyA. M.БурденныйА. М.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Алексей Михайлович Бурденный

125315Москва, ул. Балтийская, 8

burdennyy@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0423-7801ProninaI. V.ПронинаИ. В.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Ирина Валерьевна Пронина

125315Москва, ул. Балтийская, 8

zolly_sten@mail.ruIvanovaN. A.ИвановаН. А.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Наталья Анатольевна Иванова

125315Москва, ул. Балтийская, 8

nata-i@list.ruLukinaS. S.ЛукинаС. С.
Russian Federation

8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Светлана Сергеевна Лукина

125315Москва, ул. Балтийская, 8

sveta_sergeevna349@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5856-0017KazubskayaT. P.КазубскаяТ. П.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Татьяна Павловна Казубская

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

oncogen5@ronc.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7748-9527MatveevV. B.МатвеевВ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Всеволод Борисович Матвеев

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

vsevolodmatveev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7001-9116KarpukhinA. V.КарпухинА. В.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522

Александр Васильевич Карпухин

115522Москва, ул. Москворечье, 1

karpukhin@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5188-4094BragaE. A.БрагаЭ. Ал.
Russian Federation

1 Moskvorechye St., Moscow 115522; 8 Baltiyskaya St., Moscow 125315

Элеонора Александровна Брага

115522Москва, ул. Москворечье, 1; 125315Москва, ул. Балтийская, 8

eleonora10_45@mail.ruN.P. Bochkov Research Centre for Medical GeneticsФГБНУМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. БочковаInstitute of General Pathology and PathophysiologyФГБНУ Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологииFederal Scientific and Clinical Center for Specialized Medical Assistance and Medical Technologies, Federal Medical Biological Agency of RussiaФГБУ Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России3012202016432381210202009112020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1348

Background. Renal cell carcinoma (RCC) is asymptomatic up to severe stages and is characterized by a high mortality rate, reaching 90 % with the development of a metastatic process.

Objective: to determine the group of microRNA genes, the methylation of which is associated with the progression of the disease, in particular, with metastasis.

Materials and methods. Methylation-specific polymerase chain reaction in a representative sample of RCC patients (98 cases) showed an increase in the methylation status of 6 microRNA genes (MIR9-1, MIR9-3, MIR34b/c, MIR130b, MIR1258, MIR107) in tumor DNA samples relative to matched samples of histologically unchanged tissue.

Results. For 4 genes (MIR9-1, MIR107, MIR130b, MIR1258), a significant association of methylation with late (III-IV) stages, tumor size, loss of differentiation, and metastasis to lymph nodes or distant organs was shown. These 4 genes were used to compose a potential metastatic prognosis marker system with a clinical sensitivity of 68 % and a specificity of 84 % (area under curve 0.83), which will be applied in the final development of a system for personalized therapy of RCC patients.

Conclusion. The association of methylation of the MIR1258 with RCC metastasis has been shown for the first time and is of independent interest as a new promising marker for the prognosis of metastatic relapses.

Введение. Почечно-клеточный рак (ПКР) не имеет симптомов вплоть до поздних стадий и характеризуется высокой частотой летальных исходов, достигающей 90 % при развитии метастатического процесса.

Цель исследования — определение группы генов микроРНК, метилирование которых ассоциировано с прогрессированием заболевания, в частности с метастазированием.

Материалы и методы. Методом метилспецифичной полимеразной цепной реакции на представительной выборке больных ПКР (n = 98) показано повышение статуса метилирования 6 генов микроРНК (MIR9-1, MIR9-3, MIR34b/c, MIR130b, MIR1258, MIR107) в образцах ДНК опухоли относительно парных образцов гистологически неизмененной ткани.

Результаты. Для 4 генов (MIR9-1, MIR107, MIR130b, MIR1258) показана ассоциация метилирования с поздними (III-IV) стадиями, размером опухоли, потерей дифференцировки и метастазированием в лимфатические узлы или отдаленные органы. Из этих 4 генов методом ROC-анализа составлен набор маркеров прогноза метастазирования с клинической чувствительностью 68 % и специфичностью 84 % (площадь под ROC-кривой 0,83), который будет применен в окончательной разработке системы для персонализированной терапии больных ПКР.

Заключение. Ассоциация метилирования гена MIR1258 с метастазированием ПКР показана впервые и представляет самостоятельный интерес как новый перспективный маркер прогноза метастазирования.

renal cell carcinomamicroRNA geneDNA methylationcancer progressionmarker of metastasisMIR1258ROC curveпочечно-клеточный ракген микроРНКметилирование ДНКпрогрессирование ракамаркер метастазированияMIR1258ROC-анализИсследование выполнено в рамках Государственного задания Минобрнауки России на 2020 г.Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R. Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation. Science 2003;300(5618):455. DOI: 10.1126/science.1083557.Deaton A.M., Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev 2011;25(10):1010-22. DOI: 10.1101/gad.2037511.Baylin S.B., Jones P.A. Epigenetic determinants of cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;8(9):019505. DOI: 10.1101/cshperspect.a019505.Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013.Pfeifer G.P. Defining driver DNA methylation changes in human cancer. Int J Mol Sci 2018;19(4):1166. DOI: 10.3390/ijms19041166.Locke W.J., Guanzon D., Ma C. et al. DNA Methylation cancer biomarkers: translation to the clinic. Front Genet 2019;10:1150. DOI: 10.3389/fgene.2019.01150.Vrba L., Munoz-Rodriguez J.L., Stampfer M.R., Futscher B.W. MiRNA gene promoters are frequent targets of aberrant DNA methylation in human breast cancer. PLoS One 2013;8(1):54398. DOI: 10.1371/journal.pone.0054398.Kunej T., Godnic I., Ferdin J. et al. Epigenetic regulation of microRNAs in cancer: an integrated review of literature. Mut Res 2011;717(1-2):77-84. DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2011.03.008.Piletic K., Kunej T. MicroRNA epigenetic signatures in human disease. Arch Toxicol 2016;90(10):2405-19. DOI: 10.1007/s00204-016-1815-7.Moutinho C., Esteller M. MicroRNAs and epigenetics. Adv Cancer Res 2017;135:189-220. DOI: 10.1016/bs.acr.2017.06.003.Rykov S.V., Khodyrev D.S., Pronina I.V. et al. Novel miRNA genes methylated in lung tumors. Genetika = Genetics 2013;49(7):896-901. (In Russ.). DOI: 10.1134/S1022795413070119.Рыков С.В., Ходырев Д.С., Пронина И.В. и др. Новые гены микроРНК, подверженные метилированию в опухолях легкого. Генетика 2013;49(7):896-901. DOI: 10.1134/S1022795413070119.Loginov V.I., Burdennyy A.M., Pronina I.V. et al. Novel miRNA genes hypermethylated in breast cancer. Molekulyarnaya biologiya = Molecular Biology 2016;50(5):797-802. (In Russ.). DOI: 10.7868/S0026898416050104.Логинов В.И., Бурденный А.М., Пронина И.В. и др. Идентификация новых генов микроРНК, гиперметили¬рованных при раке молочной железы. Молекулярная биология 2016;50(5):797-802. DOI: 10.7868/S0026898416050104.Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M. et al. DNA methylation contributes to deregulation of 12 cancerassociated microRNAs and breast cancer progression. Gene 2017;604:1-8. DOI: 10.1016/j.gene.2016.12.018.Pronina I.V., Loginov V.I., Burdennyy A.M. et al. DNA methylation contributes to deregulation of 12 cancer- associated microRNAs and breast cancer progression. Gene 2017;604:1-8. DOI: 10.1016/j.gene.2016.12.018.Loginov V.I., Rykov S.V., Fridman M.V., Braga E.A. Methylation of miRNA genes and oncogenesis. Biohimiya = Biochemistry 2015;80(2):184-203. (In Russ.). DOI: 10.1134/S0006297915020029.Логинов В.И., Рыков С.В., Фридман М.В., Брага Э.А. Метилирование генов микроРНК и онкогенез. Биохимия 2015;80(2):184-203. DOI: 10.1134/S0006297915020029.Beresneva E.V., Rykov S.V., Khodyrev D.S. et al. Methylation profile of group of miRNA genes in clear cell renal cell carcinoma; involvement in cancer progression. Genetika = Genetics 2013;49(3):366-75. (In Russ.). DOI: 10.1134/S1022795413030034.Береснева Е.В., Рыков С.В., Ходырев Д.С. и др. Профиль метилирования группы генов микроРНК при светлоклеточном почечно-клеточном раке; связь с прогрессией рака. Генетика 2013;49(3):366-75. DOI: 10.1134/S1022795413030034.Beresneva E.V., Loginov V.I., Khodyrev D.S. et al. The hypermethylated genes microRNA as potential markers of clear-cell carcinoma of kidney. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics 2017;62(1):13-8. (In Russ.). DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-1-13-18.Береснева Е.В., Логинов В.И., Ходырев Д.С. и др. Гиперметилированные гены микроРНК как потенциальные маркеры светлоклеточного рака почки. Клиническая лабораторная диагностика 2017;62(1):13-8. DOI: 10.18821/0869-2084-2017-62-1-13-18.Loginov V.I., Beresneva E.V., Kazubskaya T.P. et al. Methylation of 10 miRNA genes in clear cell renal cell carcinoma and their diagnostic value. Onkourologiya = Cancer Urology 2017;13(3):27-33. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-27-33.Логинов В.И., Береснева Е.В., Казубская Т.П. и др. Метилирование 10 генов микроРНК при светлоклеточном раке почки и их диагностическое значение. Онкоурология 2017;13(3): 27-33. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-27-33.Cairns P. Renal cell carcinoma. Cancer Biomark 2011;9(1-6):461-73. DOI: 10.3233/CBM-2011-0176.Vasudev N.S., Selby P.J., Banks R.E. Renal cancer biomarkers: the promise of personalized care. BMC Med 2012;10:112. DOI: 10.1186/1741-7015-10-112.Rydzanicz M., Wrzesinski T., Bluyssen H.A., Wesoly J. Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: recent developments and potential applications. Cancer Lett 2013;341(2):111-26. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.08.006.Randall J.M., Millard F., Kurzrock R. Molecular aberrations, targeted therapy, and renal cell carcinoma: current state- of-the-art. Cancer Metastasis Rev 2014;33(4):1109-24. DOI: 10.1007/s10555-014-9533-1.State of oncological care in Russia in 2015. Eds.: A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena filial FGBU “NMITS radiologii” Minzdrava Rossii, 2016. 236 p. (In Russ.).Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2016. 236 с.Hwang J.S., Jeong E.J., Choi J. et al. MicroRNA-1258 inhibits the proliferation and migration of human colorectal cancer cells through suppressing CKS1B expression. Genes 2019;10(11):912. DOI: 10.3390/genes10110912.Zhao X. MiR-1258 regulates cell proliferation and cell cycle to inhibit the progression of breast cancer by targeting E2F1. Biomed Res Int 2020;2020:e1480819. DOI: 10.1155/2020/1480819.Wang L.Q., Kumar S., Calin G.A. et al. Frequent methylation of the tumour suppressor miR-1258 targeting PDL1: implication in multiple myeloma-specific cytotoxicity and prognostification. Br J Haematol 2020;190(2):249-61. DOI: 10.1111/bjh.16517.Apanovich N.V., Peters M.V., Apanovich P.V. et al. The Genes - candidates for prognostic markers of metastasis by expression level in clear cell renal cell cancer. Diagnostics 2020;10(1):30. DOI: 10.3390/diagnostics10010030.Apanovich N.V., Peters M.V., Apanovich P.V. et al. Association of target therapy gene expression with metastasizing of clear-cell renal cell carcinoma. Bull Exp Biol Med 2018;166(2):257-9. DOI: 10.1007/s10517-018-4327-z.Apanovich N.V., Peters M.V., Apanovich P.V. et al. Expression profiles of genes - potential therapy targets - and their relationship to survival in renal cell carcinoma. Dokl Biochem Biophys 2018;478(1):14-7. DOI: 10.1134/S1607672918010040.Apanovich N.V., Peters M.V., Korotaeva A.A. et al. Molecular genetic diagnostics of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Urol 2016;12(4):16-20. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-4-16-20.Machackova T., Mlcochova H., Stanik M. et al. MiR-429 is linked to metastasis and poor prognosis in renal cell carcinoma by affecting epithelial-mesenchymal transition. Tumour Biol 2016;37(11):14653-8. DOI: 10.1007/s13277-016-5310-9.Saleeb R., Kim S.S., Ding Q. et al. The miR-200 family as prognostic markers in clear cell renal cell carcinoma. Urol Oncol 2019;37(12):955-63. DOI: 10.1016/j.urolonc.2019.08.008.Lokeshwar S.D., Talukder A., Yates T.J. et al. Molecular characterization of renal cell carcinoma: a potential three- microRNA prognostic signature. Cancer Epid Biomark Prev 2018;27(4):464-72. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0700.Apanovich N.V., Loginov V.I., Apanovich P.V. et al. A joint determination of gene expression and methylation for the diagnosis of clear cell renal cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(4): 16-21. (In Russ.). DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-16-21Апанович Н.В., Логинов В.И., Апанович П.В. и др. Совместное определение экспрессии и метилирования генов для диагностики светлоклеточного почечно-клеточного рака. Онкоурология 2018;14(4):16-21. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-4-16-21