Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press132710.17650/1726-9776-2020-16-2-104-117DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. URINARY BLADDER CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак мочевого пузыряNew treatment options for advanced urothelial cancer: a combination of atesolizumab with chemotherapyНовые возможности терапии распространенного уротелиального рака: комбинация атезолизумаба с химиотерапиейhttps://orcid.org/0000-0002-3398-4128AlekseevB. Ya.АлексеевБ. Я.
Russian Federation

Department of Oncology, MICE, MSUFP.

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11

https://orcid.org/0000-0002-6877-0437ShevchukI. M.ШевчукИ. М.
Russian Federation

Department of Oncology, MICE, MSUFP.

3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; 11 Volokolamskoe Shosse, Moscow 125080

Ирина Мусаевна Шевчук - кафедра онкологии МИО МГУП.

125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 125080 Москва, Волоколамское шоссе, 11

imshevchuk@mail.ruNational Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of RussiaФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава РоссииDepartment of Oncology, Medical Institute of Continuing Education, Moscow State University of Food ProductionМедицинский институт непрерывного образования, ФГБОУВО Московский государственный университет пищевых производств300620201621041171907202019072020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1327

Background. Atezolizumab can induce sustained responses in metastatic urothelial carcinoma. We report the results of IMvigor130, a phase III trial that compared atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy versus placebo plus platinum-based chemotherapy in first-line metastatic urothelial carcinoma.

Materials and methods. In this multicentre, phase III, randomised trial, untreated patients aged 18 years or older with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma, from 221 sites in 35 countries, were randomly assigned to receive atezolizumab plus platinum-based chemotherapy (group A), atezolizumab monotherapy (group B), or placebo plus platinum-based chemotherapy (group C). Patients received 21-day cycles of gemcitabine (1000 mg/ml body surface area, administered intravenously on days 1 and 8 of each cycle), plus either carbo-platin (area under the curve of 4.5 mg/mL per min administered intravenously) or cisplatin (70 mg/ml body surface area administered intravenously) on day 1 of each cycle with either atezolizumab (1200 mg administered intravenously on day 1 of each cycle) or placebo. Group B patients received 1200 mg atezolizumab, administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle. The co-primary efficacy endpoints for the intention-to-treat population were investigator-assessed Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) (group A vs group C) and OS (group B vs group C), which was to be formally tested only if OS was positive for group A versus group C. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02807636.

Results. Between July 15, 2016, and July 20, 2018, were enrolled 1213patients. 451 (37 %) were randomly assigned to group A, 362 (30 %) to group B, and 400 (33 %) to group C. Median follow-up for survival was 11.8 months (interquartile range 6.1—17.2 months) for all patients. At the time of final PFS analysis and interim OS analysis (May 31, 2019), median PFS in the intention-to-treat population was 8.2 months (95 % confidence interval (CI) 6.5—8.3) in group A and 6.3 months (95 % CI 6.2—7.0) in group C (stratified hazard ratio 0.82; 95 % CI 0.70—0.96; one-sided p = 0.007). Median OS was 16.0 months (95 % CI 13.9—18.9) in group A and 13.4 months (95 % CI 12,0—15.2) in group C (0.83; 95 % CI 0.69—1.00; one-sided p =0.027). Median OS was 15.7 months (95 % CI 13.1—17.8) for group B and 13.1 months (95 % CI 11.7—15.1) for group C (1.02; 95 % CI 0.83—1.24). Adverse events that led to withdrawal of any agent occurred in 156 (34 %) patients in group A, 22 (6 %) patients in group B, and 132 (34 %) patients in group C. 50 (11 %) patients in group A, 21 (6 %) patients in group B, and 27 (7 %) patients in group C had adverse events that led to discontinuation of atezolizumab or placebo.

Conclusion. Addition of atezolizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment prolonged PFS in patients with metastatic urothelial carcinoma. The safety profile of the combination was consistent with that observed with the individual agents. These results support the use of atezolizumab plus platinumbased chemotherapy as a potentialfirst-line treatment option for metastatic urothelial carcinoma.

Введение. Ингибитор PD-L1 атезолизумаб показал эффективность в лечении распространенных форм уротелиального рака как в 1-й линии при невозможности назначения цисплатина (при наличии экспрессии PD-L1 >5 % на иммунокомпетентных клетках) и любой платиносодержащей химиотерапии (независимо от экспрессии PD-L1), так и при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии, а также у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания в течение 12 мес после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. В статье приведены результаты исследования III фазы IMvigor130, в котором сравнивали комбинацию атезолизумаба и химиотерапии на основе платины с химиотерапией и с монотерапией атезолизумабом в 1-й линии лечения больных распространенным уротелиальным раком.

Материалы и методы. В рамках многоцентрового рандомизированного исследования IIIфазы, в котором принял участие 221 центр в 35 странах, ранее не леченным пациентам в возрасте 18 лет и старше с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком были случайным образом назначены атезолизумаб + химиотерапия на основе платины (группа А), атезолизумаб в монотерапии (группа B), плацебо + химиотерапия на основе платины (группа C). Пациенты получали 21-дневные циклы гемцитабина (1000 мг/м2 площади поверхности тела, внутривенно в 1-й и 8-й дни каждого цикла) + либо карбоплатин (площадь под кривой 4,5 мг/мл/мин, внутривенно), либо цисплатин (70 мг/м2, внутривенно) в 1-й день каждого цикла с атезолизумабом (1200 мг, внутривенно, в 1-й день каждого цикла) или с плацебо. Пациенты группы В получали 1200 мг атезолизумаба, вводимого внутривенно в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Первичными конечными точками эффективности лечения были оцененные непосредственно исследователями согласно критериям оценки ответа солидных опухолей версии 1.1 (RECIST 1.1) выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) (группа A против группы C), а также ОВ (группа B против группы C) с необходимостью проверки в центральной лаборатории, если ОВ была выше в группе А, чем в группе С. Испытание зарегистрировано на ресурсе ClinicalTrials.gov — NCT02807636.

Результаты. В период с 15 июля 2016 г. по 20 июля 2018 г. в исследование были включены 1213 пациентов. Случайным образом 451 (37 %) пациент распределен в группу A, 362 (30 %) — в группу B, 400 (33 %) — в группу C. Медиана наблюдения составила 11,8 мес (интерквартильный размах 6,1—17,2) для всех больных. Во время окончательного анализа ВБП и промежуточного анализа ОВ (31 мая 2019 г.) медиана ВБП в популяции больных, продолжающих лечение, составила 8,2 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 6,5—8,3) в группе А и 6,3 мес (95 % ДИ 6,2—7,0) в группе С (стратифицированное отношение рисков 0,82; 95 % ДИ 0,70—0,96; р = 0,007). Медиана ОВ составила 16,0 мес (95 % ДИ 13,9—18,9) в группе A и 13,4 мес (95 % ДИ 12,0—15,2) в группе C (0,03; 95 % ДИ 0,69—1,00; р = 0,027). Медиана ОВ составила 15,7 мес (95 % ДИ 13,1—17,8) в группе B и 13,1 мес (95 % ДИ 11,7—15,1) в группе C (1,02; 95 % ДИ 0,83—1,24). Нежелательные явления, которые привели к отмене какого-либо из препаратов, зарегистрированы у 156 (34 %) пациентов в группе A, у 22 (6 %) в группе B, у 132 (34 %) в группе C. Нежелательные явления, которые привели к прекращению приема атезолизумаба или плацебо, наблюдались у 50 (11 %) пациентов в группе A, у 21 (6 %) в группе B, у 27 (7 %) в группе C.

Заключение. Добавление атезолизумаба к химиотерапии на основе платины в качестве терапии распространенного уротелиального рака в 1-й линии увеличивает ВБП пациентов с метастатическим уротелиальным раком. Профиль безопасности комбинации соответствовал описанному ранее для отдельных препаратов. Полученные результаты демонстрируют возможность применения атезолизумаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в качестве перспективного варианта лечения пациентов с распространенным уротелиальным раком в 1-й линии.

urothelial carcinomacheckpoint inhibitorschemotherapyatezolizumabуротелиальный ракингибиторы иммунных контрольных точекхимиотерапияатезолизумабThe study was performed without external fundingИсследование проведено без спонсорской поддержки1. Loehrer PJ. Sr, Einhorn L.H., Elson PJ. et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10(7):1066—73. DOI: 10.1200/JCO.1992.10.7.1066.Loehrer PJ. Sr, Einhorn L.H., Elson PJ. et al. A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 1992;10(7):1066—73. DOI: 10.1200/JCO.1992.10.7.1066.2. Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-8. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757.Von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T. et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005;23(21):4602-8. DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757.3. Bamias A., Tzannis K., Harshman L.C. et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a retrospective international study of invasive/advanced cancer of the urothelium (RISC). Ann Oncol 2018;29(2):361 —9. DOI: 10.1093/annonc/mdx692.Bamias A., Tzannis K., Harshman L.C. et al. Impact of contemporary patterns of chemotherapy utilization on survival in patients with advanced cancer of the urinary tract: a retrospective international study of invasive/advanced cancer of the urothelium (RISC). Ann Oncol 2018;29(2):361 —9. DOI: 10.1093/annonc/mdx692.4. Galsky M.D., Chen G.J., Oh W.K. et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol 2012;23(2):406—10. DOI: 10.1093/annonc/mdr156.Galsky M.D., Chen G.J., Oh W.K. et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol 2012;23(2):406—10. DOI: 10.1093/annonc/mdr156.5. Gartrell B.A., He T., Sharma J., Sonpavde G. Update of systemic immunotherapy for advanced urothelial carcinoma. Urol Oncol 2017;35(12):678—86. DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.09.021.Gartrell B.A., He T., Sharma J., Sonpavde G. Update of systemic immunotherapy for advanced urothelial carcinoma. Urol Oncol 2017;35(12):678—86. DOI: 10.1016/j.urolonc.2017.09.021.6. Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67—76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2017;389(10064):67—76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.7. Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H. et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(11):1483-92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2.Balar A.V., Castellano D., O’Donnell P.H. et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(11):1483-92. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30616-2.8. Powles T., Duran I, van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10122):748—57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X.Powles T., Duran I, van der Heijden M.S. et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10122):748—57. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33297-X.9. Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909—20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.Rosenberg J.E., Hoffman-Censits J., Powles T. et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909—20. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4.10. Massard C., Gordon M.S., Sharma S. et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol 2016;34(26):3119—25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.Massard C., Gordon M.S., Sharma S. et al. Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer. J Clin Oncol 2016;34(26):3119—25. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.11. Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312—22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.Sharma P., Retz M., Siefker-Radtke A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):312—22. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30065-7.12. Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A. et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol 2017;35(19):2117—24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795.Apolo A.B., Infante J.R., Balmanoukian A. et al. Avelumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in patients with refractory metastatic urothelial carcinoma: results from a multicenter, phase Ib study. J Clin Oncol 2017;35(19):2117—24. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795.13. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancerimmunity cycle. Immunity 2013;39(1):1—10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancerimmunity cycle. Immunity 2013;39(1):1—10. DOI: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.14. Hato S.V., Khong A., de Vries I.J., Lesterhuis WJ. Molecular pathways: the immunogenic effects of platinum-based chemotherapeutics. Clin Cancer Res 2014;20(11):281—37. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3141.Hato S.V., Khong A., de Vries I.J., Lesterhuis WJ. Molecular pathways: the immunogenic effects of platinum-based chemotherapeutics. Clin Cancer Res 2014;20(11):281—37. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3141.15. Palmer A.C., Sorger P.K. Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy. Cell 2017;171(7):1678—91. DOI: 10.1016/j.cell.2017.11.009.Palmer A.C., Sorger P.K. Combination cancer therapy can confer benefit via patient-to-patient variability without drug additivity or synergy. Cell 2017;171(7):1678—91. DOI: 10.1016/j.cell.2017.11.009.16. Flannery K., Boyd M., Black-Shinn J. et al. Outcomes in patients with metastatic bladder cancer in the USA: a retrospective electronic medical record study. Future Oncol 2019;15(12):1323—34. DOI: 10.2217/fon-2018-0654.Flannery K., Boyd M., Black-Shinn J. et al. Outcomes in patients with metastatic bladder cancer in the USA: a retrospective electronic medical record study. Future Oncol 2019;15(12):1323—34. DOI: 10.2217/fon-2018-0654.17. Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12(3):211-4. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70275-8.Galsky M.D., Hahn N.M., Rosenberg J. et al. A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. Lancet Oncol 2011;12(3):211-4. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70275-8.18. Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378(24):2288—301. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948.Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378(24):2288—301. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948.19. Schmid P., Adams S., Rugo H.S. et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379(22):2108—21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615.Schmid P., Adams S., Rugo H.S. et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379(22):2108—21. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615.20. Horn L., Mansfield A.S., Szcz^sna A. et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379(23):2220—9. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064.Horn L., Mansfield A.S., Szcz^sna A. et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379(23):2220—9. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064.21. Sonpavde G., Gaisky M.D., Vogelzang N.J. First-line systemic therapy trials for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: should we stop separating cisplatin-eligible and -ineligible patients? J Clin Oncol 2010;28(25):e441-2. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.1047.Sonpavde G., Gaisky M.D., Vogelzang N.J. First-line systemic therapy trials for advanced transitional-cell carcinoma of the urothelium: should we stop separating cisplatin-eligible and -ineligible patients? J Clin Oncol 2010;28(25):e441-2. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.1047.22. Balar A.V., Dreicer R., Loriot Y. et al. Atezolizumab (atezo) in first-line cisplatin-ineligible or platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial cancer (mUC): long-term efficacy fromBalar A.V., Dreicer R., Loriot Y. et al. Atezolizumab (atezo) in first-line cisplatin-ineligible or platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial cancer (mUC): long-term efficacy fromphase 2 study IMvigor210. J Clin Oncol 2018;36(15_suppl):4523. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4523.23. Galsky M.D., Pal S.K., Mortazavi A. et al. Randomized double-blind phase 2 study of maintenance pembrolizumab versus placebo after first-line chemotherapy in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC): HCRN GU14-182. J Clin Oncol 2019;37:4504.Galsky M.D., Pal S.K., Mortazavi A. et al. Randomized double-blind phase 2 study of maintenance pembrolizumab versus placebo after first-line chemotherapy in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC): HCRN GU14-182. J Clin Oncol 2019;37:4504.24. Suzman D.L., Agrawal S., Ning Y.M. et al. FDA approval summary: atezolizumab or pembrolizumab for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma ineligible for cisplatin-containing chemotherapy. Oncologist 2019;24(4):563—9. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0084.Suzman D.L., Agrawal S., Ning Y.M. et al. FDA approval summary: atezolizumab or pembrolizumab for the treatment of patients with advanced urothelial carcinoma ineligible for cisplatin-containing chemotherapy. Oncologist 2019;24(4):563—9. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0084.25. Vander Velde N., Guerin A., Ionescu-Ittu R. et al. Comparative effectiveness of non-cisplatin first-line therapies for metastatic urothelial carcinoma: phase 2 IMvigor210 study versus US patients treated in the Veterans Health Administration. Eur Urol Oncol 2019;2(1):12—20. DOI: 10.1016/j.euo.2018.07.003.Vander Velde N., Guerin A., Ionescu-Ittu R. et al. Comparative effectiveness of non-cisplatin first-line therapies for metastatic urothelial carcinoma: phase 2 IMvigor210 study versus US patients treated in the Veterans Health Administration. Eur Urol Oncol 2019;2(1):12—20. DOI: 10.1016/j.euo.2018.07.003.