Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press130810.17650/1726-9776-2020-16-3-126-134DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. URINARY BLADDER CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак мочевого пузыряAdjuvant intravesical chemotherapy with titanium glycerosolvate aquacomplex versus BCG therapy in patients with high risk nonmuscle-invasive bladder cancerАдъювантная внутрипузырная химиотерапия с аквакомплексом глицеросольвата титана в сравнении с БЦЖ-терапией у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря высокого рискаhttps://orcid.org/0000-0002-7393-0810ZamyatinA. V.ЗамятинА. В.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

Замятин Александр Викторович - врач-онколог, уролог, кандидат медицинских наук, Отделение онкоурологии, заведующий отделением персонализированной терапии620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

zamyatin.av@gmail.comMagerV. O.МагерВ. О.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

OrlovA. S.ОрловА. С.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

Il'inK. A.ИльинК. A.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

ZavatskiyS. E.ЗавацкийС. Е.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

KovalenkoD. A.КоваленкоД. А.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

ShcheglovaV. P.ЩегловаВ. П.
Russian Federation

29 Soboleva St., Ekaterinburg 620036.

620036 Екатеринбург, ул. Соболева, 29.

BerzinS. A.БерзинС. А.
Russian Federation

3 Repina St., Ekaterinburg 620028.

620028 Екатеринбург, ул. Репина, 3.

https://orcid.org/0000-0001-8105-7233ZyryanovA. V.ЗыряновА. В.
Russian Federation

3 Repina St., Ekaterinburg 620028; 185 Volgogradskaya St., Ekaterinburg 620102.

620028 Екатеринбург, ул. Репина, 3; 620102 Екатеринбург, ул. Волгоградская, 185.

Sverdlovsk Regional Oncological DispensaryСвердловский областной онкологический диспансерUral State Medical University, Ministry of Health of RussiaУральский государственный медицинский университет Минздрава РоссииSverdlovsk Region Clinical Hospital No 1Свердловская областная клиническая больница № 1300920201631261342605202030072020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1308

Objective: to compare recurrence rate, progression rate and recurrence-free survival in patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) after adjuvant intravesical chemotherapy (IVCT) with titanium glycerosolvate aquacomplex (TGA) versus intravesical BCG therapy.Material and methods. In a retrospective multicenter clinical study initially were included 126 patients with NMIBC. Of all 126 patients, 94 patients with high-risk NMIBC were selected and divided into 2 groups using a pseudo randomization with propensity score matching to minimize systematic differences in the process of forming groups. The treatment group (n = 55) consisted of patients with high-risk NMIBC who received a 6-week course of adjuvant IVCT with TGA. In the control group (n = 39) patients received an induction 6-week course of adjuvant intravesical BCG therapy, 19 (49 %) of 39 patients received maintenance therapy. Both methods were compared according to recurrence rate, progression rate and recurrence-free survival. Significance of difference was set at p <0.05.Results. The compared groups of patients were well balanced in terms of clinical and morphological characteristics and the main risk factors for recurrence and progression of non-muscle-invasive bladder cancer, no significant differences were found between the groups (p >0.5). The recurrence rate in treatment and control groups was 33 % and 23 %, respectively (p = 0.31). The disease progression was observed in 1 (2 %) patient in the treatment group and in 4 (13 %) patients in the control group (p = 0.08). The median disease-free survival in both groups of patients was not reached at the time of analysis. Three- and five-year recurrence-free survival in the treatment group of patients were 71 % and 62 %, respectively; in the control group — 76 % and 72 %, respectively. There were no significant differences between recurrence-free-survival curves of the treatment and control groups (p = 0.58).Conclusion. Adjuvant IVCT with TGA has demonstrated a clinical effectiveness comparable to intravesical BCG therapy and it can be used as an alternative method of treatment in patients with high-risk NMIBC.

Цель исследования — сравнить безрецидивную выживаемость, частоту рецидивов и прогрессирования заболевания у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП) высокого риска после адъювантной внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) с аквакомплексом глицеросольвата титана (АГТ) в сравнении с внутрипузырной терапией бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ).Материалы и методы. В ретроспективное мультицентровое сравнительное клиническое исследование исходно включены 126 пациентов с НМИРМП. Из них с использованием метода псевдорандомизации (propensity score matching) отобраны 94 пациента с НМИРМП высокого риска, которые были разделены на 2 группы: основную и контрольную. Основную группу (n = 55) составили больные, получившие 6-недельный курс адъювантной ВПХТ с АГТ. Пациенты контрольной группы (n = 39) получили индукционный 6-недельный курс адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии в режиме 1 инстилляция в неделю, у 19 (49 %) из 39 больных проводилось поддерживающее лечение в срок от 2 до 16 мес. Сравнение эффективности различных методик адъювантной внутрипузырной терапии выполняли по показателям безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов и прогрессирования заболевания. Достоверность различий устанавливали при уровне значимости p <0,05.Результаты. Сравниваемые группы больных были хорошо сбалансированы по клинико-морфологическим характеристикам и основным факторам риска рецидива и прогрессирования НМИРМП, достоверных различий между ними не выявлено (p >0,5). Частота рецидивов заболевания в основной и контрольной группах составила 33 и 23 % соответственно (р = 0,31). Прогрессирование заболевания установлено у 1 (2 %) больного в основной группе и у 4 (13 %) больных в контрольной группе (p = 0,08). Медиана безрецидивной выживаемости в обеих группах на момент проведения анализа не достигнута. Показатели 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе составили 71 и 62 %, в контрольной группе - 76 и 72 % соответственно. При сравнении кривых безрецидивной выживаемости основной и контрольной групп достоверных различий между ними не выявлено (p = 0,58).Заключение. Адъювантная ВПХТ с АГТ позволяет получить сопоставимые с внутрипузырной БЦЖ-терапией основные показатели эффективности и может применяться в качестве альтернативного метода лечения у больных НМИРМП высокого риска.

adjuvant intravesical chemotherapyhydrogeltitanium glycerosolvate aquacomplexintravesical BCGhigh risk non-muscle invasive bladder cancerpropensity score matchingpseudo randomizationадъювантная внутрипузырная химиотерапиягидрогельаквакомплекс глицеросольвата титанавнутрипузырная БЦЖ-терапиянемышечно-инвазивный рак мочевого пузыря высокого рискапсевдорандомизацияBabjuk M., Burger M., Comperat E.M. et al. European Association of Urology Guidelines on Nonmuscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ): 2019 update. Eur Urol 2019;76(5):639-57. DOI: 10.1016/j.eururo.2019.08.016.Chang S.S., Boorjian S.A., Chou R. et al. Diagnosis and treatment of non-muscle invasive bladder Cancer: AUA/SUO guideline. J Urol 2016;196 (4):1021-9. DOI: 10.1016/j.juro.2016.06.049.Malignant tumors (special issue of the journal): practical guideline of the Russian Society of Clinical Oncology. Pharmacotherapy of malignant tumors. Supportive therapy in oncology. Ed.: V.M. Moiseenko. Moscow: Russian Public Organization “Russian Society of Clinical Oncology”, 2018. 704 p. (In Russ.).Злокачественные опухоли (спецвыпуск журнала): практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Лекарственное лечение злокачественных опухолей. Поддерживающая терапия в онкологии. Под ред. В.М. Моисеенко. М.: Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2018. 704 с.Bohle A., Jocham D., Bock P.R. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169(1):90-5. DOI: 10.1097/01.ju.0000039680.90768.b3.Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J. et al. Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guerin, and bacillus Calmette-Guerin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage Ta T1 urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2010;57(5):766-73. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.12.024.Fernandez-Gomez J., Madero R., Solsona E. et al. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in patients treated with bacillus Calmette-Guerin: the CUETO scoring model. J Urol 2009;182(5):2195-203. DOI: 10.1016/j.juro.2009.07.016.Solodova A.A. BCG therapy in Russia: survival instinct and Ministerial documents. Urologiya segodnya = Urology Today 2019;2(52). Available at: http://www.urotoday.ru/article/id-171. (In Russ.).Солодова А.А. БЦЖ-терапия в России: инстинкт самосохранения и министерские документы. Урология сегодня 2019;2(52). Доступно по: http://www.urotoday.ru/article/id-171.Davies B.J., Hwang T.J., Kesselheim A.S. Ensuring access to injectable generic drugs: the case of intravesical BCG for bladder cancer. N Engl J Med 2017;376(15):1401-3. DOI: 10.1056/NEJMp1615697.Zorina M.M., Kulchavenya E.V., Kholtobin D.P. Legal aspects of BCG therapy for bladder cancer in municipal outpatient clinics. Tuberkulez i bolezni legkikh = Tuberculosis and Lung Diseases 2016;94(10):55-61. (In Russ.).Зорина М.М., Кульчавеня Е.В., Холто-бин Д.П. Правовые основы BCG-терапии для лечения рака мочевого пузыря в условиях муниципальных поликлиник. Туберкулез и болезни легких 2016;94(10):55-61.Oddens J., Brausi M., Sylvester R. et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol 2013;63(3):462-72. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.10.039.Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004;171 (6 Pt 1):2186-90. DOI: 10.1097/01.ju.0000125486.92260.b2.Friedrich M.G., Pichlmeier U., Schwaibold H. et al. Long-term intravesical adjuvant chemotherapy further reduces the recurrence rate compared with shortterm intravesical chemotherapy and shortterm therapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) in patients with non-muscle-invasive bladder carcinoma. Eur Urol 2007;52(4):1123-29. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.02.063.Veeratterapillay R., Heer R., Johnson M.I. et al. High-risk non-muscle-invasive bladder cancer-therapy options during intravesical BCG shortage. Curr Urol Rep 2016;17(9):68. DOI: 10.1007/s11934-016-0625-z.New technologies in medicine. Tizol: collection of research articles. Ed.: V.I. Shilko. Yekaterinburg: UGMA, 2003. 152 p. (In Russ.).Новые технологии в медицине. Тизоль: сборник научных статей. Под ред. В.И. Шилко. Екатеринбург: УГМА, 2003. 152 с. [New technologies in medicine. Tizol: collection of research articles. Ed.: V.I. Shilko. Yekaterinburg: UGMA, 2003. 152 p. (In Russ.)].New technologies in medicine. Tizol: proceedings of the regional conference (15 March 2001). Yekaterinburg: UGMA. 80 p. (In Russ.).Высокоэффективные технологии в медицине. Тизоль: сборник материалов межобластной конференции (15 марта 2001 г.). Екатеринбург: УГМА. 80 c.Zamyatin A.V., Mager V.O., Orlov A.S. et al. Long-term results of adjuvant intravesical chemotherapy with titanium glycerosolvate aquacomplex in patients with high risk non-muscle-invasive bladder cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2019;15(1):92-100. (In Russ.).Замятин А.В., Магер В.О., Орлов А.С. и др. Отдаленные результаты адъювантной внутрипузырной химиотерапии с аквакомплексом глицеросольвата титана у больных немышечно-инвазив-ным раком мочевого пузыря высокого риска. Онкоурология 2019;15(1): 92-100.Rosenbaum P.R., Rubin D.B. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects. Biometrika 1983;70(1):41-55.Grzhibovskiy A.M., Ivanov S.V., Gorbatova M.A., Dyusupov A.A. Propensity score matching as a new statistical method for eliminating systematic differences in the compared groups in the analysis of quantitative outcomes in observational studies. Ekologiya cheloveka = Human Ecology 2016;(7):51-60. (In Russ.).Гржибовский А.М., Иванов С.В., Горбатова М.А., Дюсупов А.А. Псевдорандомизация (propensity score matching) как современный статистический метод устранения систематических различий сравниваемых групп при анализе количественных исходов в обсервационных исследованиях. Экология человека 2016;(7):51-60.EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020.Flaig T.W., Spiess P.E., Agarwal N. et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Bladder Cancer Version 3, 2019. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/bladder.pdf. Accessed July, 2019.Martmez-Pineiro J.A., Leon J. J., Martmez-Pineiro L. Jr et al. Bacillus Calmette-Guerin versus doxorubicin versus thiotepa: a randomized prospective study in 202 patients with superficial bladder cancer. J Urol 1990;143(3):502-6. DOI: 10.1016/s0022-5347(17)40002-4.Chou R., Selph S., Buckley D. et al. Intravesical therapy for the treatment of nonmuscle invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2017;197(5):1189-99. DOI: 10.1016/j.juro.2016.12.090.Malmstrom P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al. An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guerin for non-muscleinvasive bladder cancer. Eur Urol 2009;56(2):247-56. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.04.038.Arends T.J., van der Heijden A.G., Witjes J.A. Combined chemohyperthermia: 10-year single center experience in 160 patients with nonmuscle invasive bladder cancer. J Urol 2014;192 (3):708-13. DOI: 10.1016/j.juro.2014.03.101.Di Stasi S.M., Valenti M., Verri C. et al. Electromotive instillation of mitomycin immediately before transurethral resection for patients with primary urothelial nonmuscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12(9):871-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70190-5.Bendary L., Khalil S., Shahin A., Nawar N. 1655 intravesical gemcitabine versus bacillus Calmette-Guerin (BCG) in treatment of nonmuscle invasive bladder cancer: short term comparative study. J Urol 2011;185:e664-5.Barlow L.J., Mckiernan J.M., Benson M.C. Longterm survival outcomes with intravesical docetaxel for recurrent nonmuscle invasive bladder cancer after previous bacillus Calmette-Guerin therapy. J Urol 2013;189(3):834-9. DOI: 10.1016/j.juro.2012.10.068.Kamat A.M., Colombel M., Sundi D. et al. BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: definition, treatment options and management recommendations from the International Bladder Cancer Group (IBCG). Nat Rev Urol 2017;14(4):244-55. DOI: 10.1038/nrurol.2017.16.