Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press102010.17650/1726-9776-2020-16-1-17-26DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. RENAL CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак почкиExpression of growth factors and tyrosine kinase receptors in the primary tumor and tumor thrombus cells in patients with renal cell carcinomaЭкспрессия ростовых факторов и рецепторных тирозинкиназ в клетках первичной опухоли опухолевого тромба у больных почечно-клеточным ракомhttps://orcid.org/0000-0001-7754-6624VolkovaM. I.ВолковаМ. И.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Мария Игоревна Волкова, ведущий научный сотрудник хирургического отделения №4 (онкоурологии) НИИ клинической онкологии имени академика Н.Н. Трапезникова, д.м.н. 

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

mivolkova@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0389-564XOlshanskayaA. S.ОльшанскаяА. С.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Анна Сергеевна Ольшанская, врач-онколог отделения организации и проведения клинических исследований НИИ клинической онкологии имени академика  Н.Н. Трапезникова

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

anny9191@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7357-0392TsimafeyeuI. V.ТимофеевИ. В.
Russian Federation

2 Pereulok Mayakovskogo, Moscow 109147

Илья Валерьевич Тимофеев, директор

109147 Москва, переулок Маяковского, 2

tsimafeyeu@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9029-2590VashakmadzeN. L.ВашакмадзеН. Л.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Нико Леванович Вашакмадзе, аспирант

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

nikko_01@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8392-5495KhochenkovaYu. A.ХоченковаЮ. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Юлия Александровна Хоченкова, младший научный сотрудник лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

julia_vet@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8070-4707SolomkoE. Sh.СоломкоЭ. Ш.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Элисо Шаликовна Соломко, старший научный сотрудник лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, к.б.н.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

elysolomko@mail.ruAshubaS. A.АшубаС. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Саида Анатольевна Ашуба, лаборант-исследователь лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Zanda82@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5694-3492KhochenkovD. A.ХоченковД. А.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478; 14 Belorusskaya St., Togliatti 445020

Дмитрий Александрович Хоченков, заведующий лабораторией биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей, к.б.н.

115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 445020 Тольятти, Белорусская ул., 14

khochenkov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7748-9527MatveevV. B.МатвеевВ. Б.
Russian Federation

24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478

Всеволод Борисович Матвеев, заведующий хирургическим отделением №4 (онкоурологии) НИИ клинической онкологии имени академика РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова, чл.-корр. РАН, профессор

115478 Москва, Каширское шоссе, 24

vsevolodmatveev@mail.ruN.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииKidney Cancer Research BureauАНО «Бюро по изучению рака почки»Togliatti State UniversityФГБОУ ВО «Тольяттинский государственный университет»3003202016117260502202015032020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1020

Objective: to assess the expression and prognostic value of vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), fibroblast growth factor 2 (FGF-2) and their receptors VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2, as well as platelet-derived growth factor receptors (PDGFR-α, PDGFR-β) in paired samples of primary tumors and tumor thrombi in renal cell carcinoma (RCC).

Materials and methods. Expression of VEGF-A, FGF-2, VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β was studied in paired surgical samples of primary tumors and tumor thrombi in 25 patients with clear cell RCC pT3a–T4N0–1M0–1 and tumor venous thrombosis by immunohistochemical assay using the appropriate Abcam/Santa Cruz Biotech antibodies from the immunohistochemical staining kit Invitrogen. Expression levels were evaluated by a semi-quantitative method (H-score). The analysis of the correlation between expression levels of VEGF-A, FGF-2, VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β and RCC characteristics, as well as evaluation of their influence on the outcome of RCC were performed.

Results. VEGF-A, FGF-2, as well as VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β were expressed in the cytoplasm and on the membrane of the primary tumor and tumor thrombus cells in RCC patients. Tumor thrombus cells were characterized by lower expression of VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR-α (p <0.05 for all) and tendency to lower expression of VEGF-A (p = 0.060), FGF-2 (p = 0.046), FGFR-1 (p = 0.077) and FGFR-2 (p = 0.090) compared with primary tumor cells. RCC Furman grade correlated with the expression levels of VEGFR-1 (p = 0.035) and FGFR-1 (p = 0.022) in the primary tumor cells, tumor invasion into venous wall correlated with the expression levels of VEGFR-1 (p = 0.023) and FGFR-2 (p = 0.005) on the thrombus cells. VEGFR-2 overexpression in the primary tumor cells was associated with significant decrease of overall survival (OS) rate (p = 0.011). There was a tendency to OS deterioration in cases with overexpression of VEGFR-2 (p = 0.093) and VEGF-A (p = 0.095) in the tumor thrombus cells. One-year OS in patients with ³2 identified risk factors was 27.3 %, <2 risk factors – 87.5 % (p = 0.004).

Conclusion. Tumor thrombus cells in RCC patients expressed VEGF-A, FGF-2, VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β less active than the cells of the primary tumor. Overexpression of growth factors and tyrosine kinases correlated with RCC Furman grade and tumor venous wall invasion. Overexpression of VEGFR-2 in both primary tumor and thrombus cells in combination with hypoexpression of VEGF-A in the thrombus negatively influenced on OS.

Цель исследования – провести изучение экспрессии и прогностической значимости фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), фактора роста фибробластов 2 (FGF-2) и их рецепторов VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2, а также рецепторов фактора роста тромбоцитарного происхождения (PDGFR-α, PDGFR-β) в клетках парных образцов первичной опухоли и опухолевого тромба у больных почечно-клеточным раком (ПКР).

Материалы и методы. Экспрессию VEGF-A, FGF-2, VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β изучали в парных операционных образцах опухоли почки и опухолевого тромба 25 больных светлоклеточным ПКР рТ3а–Т4N0–1M0–1, осложненным опухолевым венозным тромбозом, при помощи иммуногистохимического окрашивания с полуколичественной оценкой. Провели анализ корреляции выявленных уровней экспрессии ростовых факторов и рецепторных тирозинкиназ с характеристиками опухолевого процесса и оценку их влияния на исход ПКР.

Результаты. В цитоплазме и на мембране клеток первичной опухоли и опухолевого тромба у больных ПКР экспрессировались VEGF-A, FGF-2, а также VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β. Клетки опухолевого тромба характеризовались более низкой экспрессией VEGFR-1, -2, PDGFR-α (р <0,05 для всех) и тенденцией к более низкой экспрессии VEGF-A (p = 0,060), FGF-2 (р = 0,046), FGFR-1 (p = 0,077) и FGFR-2 (p = 0,090) по сравнению с клетками первичной опухоли почки. Была выявлена прямая корреляция между степенью дифференцировки G и уровнями экспрессии VEGFR-1 (р = 0,035) и FGFR-1 (р = 0,022) в клетках первичной опухоли, а также между инвазией опухолевого тромба в венозную стенку и уровнями экспрессии VEGFR-1 (р = 0,023) и FGFR-2 (р = 0,005) на клетках тромба. Было отмечено неблагоприятное влияние на общую выживаемость (ОВ) больных ПКР гиперэкспрессии VEGFR-2 в клетках первичной опухоли (р = 0,011), а также тенденция к снижению ОВ при гиперэкспрессии VEGFR-2 (р = 0,093) и гипоэкспрессии VEGF-A (р = 0,095) в клетках опухолевого тромба. Однолетняя ОВ пациентов с ³2 выделенными факторами риска – 27,3 %, <2 факторами риска – 87,5 % (р = 0,004).

Заключение. Клетки опухолевого тромба у больных ПКР экспрессируют VEGF-A, FGF-2, VEGFR-1, -2; FGFR-1, -2; PDGFR-α, -β менее активно, чем клетки первичной опухоли. Гиперэкспрессия ростовых факторов и тирозинкиназ коррелирует со степенью дифференцировки G и инвазией венозной стенки. Гиперэкспрессия VEGFR-2 в первичной опухоли и тромбе в сочетании с гипоэкспрессией VEGF-A в тромбе ассоциирована со снижением ОВ.

renal cell carcinomatumor venous thrombosisvascular endothelial growth factor (VEGF-A)fibroblast growth factor 2 (FGF-2)VEGFR-1, -2 receptorsFGFR-1, -2platelet-derived growth factor receptors (PDGFR-α, PDGFR-β)почечно-клеточный ракопухолевый венозный тромбозфактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A)фактор роста фибробластов 2 (FGF2)рецепторы VEGFR-1, -2FGFR-1, -2рецепторы фактора роста тромбоцитарного происхождения (PDGFR-α, PDGFR-β).Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант № 19-15-00442).Lawindy S.M., Kurian T., Kim T. et al. Important surgical considerations in the management of renal cell carcinoma (RCC) with inferior vena cava (IVC) tumour thrombus. BJU Int 2012;110(7):926–39. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11174.x.Wagner B., Patard J.J., Méjean A. et al. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal cell carcinoma. Eur Urol 2009;55(2):452–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.07.053.Wagner B., Patard J.J., Méjean A. et al. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal cell carcinoma. Eur Urol 2009;55(2):452–9. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.07.053.Davydov M.I., Matveev V.B., Volkova M.I. et al. Resection of the inferior vena cava in patients with renal cell carcinoma with bulky tumor venous thrombosis. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(2):15–25 (In Russ.).Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Волкова М.И. и др. Резекция нижней полой вены у больных раком почки с массивным опухолевым тромбозом. Онкоурология 2018;14(2):15–25. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-15-25.Abel E.J., Thompson R.H., Margulis V. et al. Perioperative outcomes following surgical resection of renal cell carcinoma with inferior vena cava thrombus extending above the hepatic veins: a contemporary multicenter experience. Eur Urol 2014;66(3):584–92. DOI: 10.1016/j.eururo.2013.10.029.Kirkali Z., Van Poppel H. A critical analysis of surgery for kidney cancer with vena cava invasion. Eur Urol 2007;52(3):658–62. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.05.009.Kirkali Z., Van Poppel H. A critical analysis of surgery for kidney cancer with vena cava invasion. Eur Urol 2007;52(3):658–62. DOI: 10.1016/j.eururo.2007.05.009.Detre S., Saclani Jotti G., Dowsett M. A “quickscore” method for immunohistochemical semiquantitation: validation for oestrogen receptor in breast carcinomas. J Clin Pathol 1995;48(9):876–8. DOI: 10.1136/jcp.48.9.876.Tsimafeyeu I., Zolotareva T., Varlamov S. et al. Five-year survival of patients with metastatic renal cell carcinoma in the Russian Federation: results from the RENSUR5 registry. Clin Genitourin Cancer 2017;15(6):e1069–72. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.07.017.Tsimafeyeu I., Zolotareva T., Varlamov S. et al. Five-year survival of patients with metastatic renal cell carcinoma in the Russian Federation: results from the RENSUR5 registry. Clin Genitourin Cancer 2017;15(6):e1069–72. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.07.017.Tsimafeyeu I., Demidov L., Ta H. et al. Fibroblast growth factor pathway in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2011;28(15_suppl):4621. DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.4621.Tsimafeyeu I., Demidov L., Ta H. et al. Fibroblast growth factor pathway in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2011;28(15_suppl):4621. DOI: 10.1200/jco.2010.28.15_suppl.4621.Porta C., Paglino C., Imarisio I. et al. Changes in circulating pro-angiogenic cytokines, other than VEGF, before progression to sunitinib therapy in advanced renal cell carcinoma patients. Oncology 2013;84(2):115–22. DOI: 10.1159/000342099.Porta C., Paglino C., Imarisio I. et al. Changes in circulating pro-angiogenic cytokines, other than VEGF, before progression to sunitinib therapy in advanced renal cell carcinoma patients. Oncology 2013;84(2):115–22. DOI: 10.1159/000342099.aule B., Bastien L., Deslandes E. et al. Soluble isoforms of vascular endothelial growth factor are predictors of response to sunitinib in metastatic renal cell carcinomas. PLoS One 2010;5(5):e10715. DOI: 10.1371/journal.pone.0010715.aule B., Bastien L., Deslandes E. et al. Soluble isoforms of vascular endothelial growth factor are predictors of response to sunitinib in metastatic renal cell carcinomas. PLoS One 2010;5(5):e10715. DOI: 10.1371/journal.pone.0010715.Tsimafeyeu I., Zaveleva E., Stepanova E., Low W. OM-RCA-01, a novel humanized monoclonal antibody targeting fibroblast growth factor receptor 1, in renal cell carcinoma model. Invest New Drugs 2013;31(6):1436–43. DOI: 10.1007/s10637-013-0017-x.Tsimafeyeu I., Volkova M., Olshanskaia A. et al. Expression of receptor tyrosine kinases on peripheral blood mononuclear cells and tumor-infiltrating lymphocytes in patients with renal cell carcinoma and healthy donors. Oncology 2020. DOI: 10.1159/000505373. Online first.Horstmann M., Merseburger A.S., von der Heyde E. et al. Correlation of bFGF expression in renal cell cancer with clinical and histopathological features by tissue microarray analysis and measurement of serum levels. J Cancer Res Clin Oncol 2005;131(11):715–22. DOI: 10.1007/s00432-005-0019-y.Horstmann M., Merseburger A.S., von der Heyde E. et al. Correlation of bFGF expression in renal cell cancer with clinical and histopathological features by tissue microarray analysis and measurement of serum levels. J Cancer Res Clin Oncol 2005;131(11):715–22. DOI: 10.1007/s00432-005-0019-y.Fujimoto K., Ichimori Y., Yamaguchi H. et al. Basic fibroblast growth factor as a candidate tumor marker for renal cell carcinoma. Jpn J Cancer Res 1995; 86(2):182–6. DOI: 10.1111/j.13497006.1995.tb03037.x.Duensing S., Grosse J., Atzpodien J. Increased serum levels of basic fibroblast growth factor (bFGF) are associated with progressive lung metastases in advanced renal cell carcinoma patients. Anticancer Res 1995;15(5B):2331–3.Rasmuson T., Grankvist K., Jacobsen J., Ljungberg B. Impact of serum basic fibroblast growth factor on prognosis in human renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2001;37(17):2199–203. DOI: 10.1016/s0959-8049(01)00290-8.Rasmuson T., Grankvist K., Jacobsen J., Ljungberg B. Impact of serum basic fibroblast growth factor on prognosis in human renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2001;37(17):2199–203. DOI: 10.1016/s0959-8049(01)00290-8.Slaton J.W., Inoue K., Perrotte P. et al. Expression levels of genes that regulate metastasis and angiogenesis correlate with advanced pathological stage of renal cell carcinoma. Am J Pathol 2001;158(2):735–43. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64016-3.Slaton J.W., Inoue K., Perrotte P. et al. Expression levels of genes that regulate metastasis and angiogenesis correlate with advanced pathological stage of renal cell carcinoma. Am J Pathol 2001;158(2):735–43. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64016-3.Kluger H.M., Siddiqui S.F., Angeletti C. et al. Classification of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells. Lab Invest 2008;88(9):962–72. DOI: 10.1038/labinvest.2008.65.Kluger H.M., Siddiqui S.F., Angeletti C. et al. Classification of renal cell carcinoma based on expression of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and endothelial cells. Lab Invest 2008;88(9):962–72. DOI: 10.1038/labinvest.2008.65.Lkhagvadorj S., Oh S.S., Lee M.R. et al. VEGFR-1 expression relates to fuhrman nuclear grade of clear cell renal cell carcinoma. J Lifestyle Med 2014;4(1):64–70. DOI: 10.15280/jlm.2014.4.1.64.Iacovelli R., De Tursi M., Mosillo C. et al. Relationship and predictive role of the dual expression of FGFR and IL-8 in metastatic renal cell carcinoma treated with targeted agents. Anticancer Res 2018;38(5):3105–10. DOI: 10.21873/anticanres.12569.Ho T.H., Liu X.D., Huang Y. et al. The impact of FGFR1 and FRS2α expression on sorafenib treatment in metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2015;15:304. DOI: 10.1186/s12885-015-1302-1.Ho T.H., Liu X.D., Huang Y. et al. The impact of FGFR1 and FRS2α expression on sorafenib treatment in metastatic renal cell carcinoma. BMC Cancer 2015;15:304. DOI: 10.1186/s12885-015-1302-1.