Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press101310.17650/1726-9776-2020-16-2-65-73DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. PROSTATE CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак предстательной железыDiagnostic value of PCA3, TMPRSS2:ERG and prostatic specific antigen derivatives in the detection of prostate cancerДиагностическая значимость PCA3, TMPRSS2:ERG и производных простатического специфического антигена в выявлении рака предстательной железыhttps://orcid.org/0000-0002-7570-2256MusaelyanA. A.МусаелянА. А.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Арам Ашотович Мусаелян - Лаборатория диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ молекулярной медицины МЗ РФ, SPIN-код: 1093-3044.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

a.musaelyan8@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9354-8790NazarovV. D.НазаровВ. Д.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Владимир Дмитриевич Назаров - кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ молекулярной медицины МЗ РФ.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

nazarov19932@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4998-3699LapinS. V.ЛапинС. В.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Сергей Владимирович Лапин - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ молекулярной медицины МЗ РФ.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

svlapin@mail.ruBoriskinA. G.БорискинА. Г.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Антон Геннадьевич Борискин - врач-уролог, кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии с курсом урологии с клиникой.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

flounder@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5183-5153RevaS. A.РеваС. А.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Сергей Александрович Рева - кандидат медицинских наук, заведующий онкологического отделения №6 НИИ хирургии и неотложной медицины.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

sgreva79@mail.ruLebedevD. G.ЛебедевД. Г.
Russian Federation

Saint Petersburg 193312

Дмитрий Геннадьевич Лебедев - кандидат медицинских наук, заведующий отделением литотрипсии.

193312 Санкт-Петербург, проспект Солидарности, 4

lebido-di@yandex.ruYakovlevV. D.ЯковлевВ. Д.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Владислав Дмитриевич Яковлев - кандидат медицинских наук, врач-уролог онкологического отделения №6 НИИ хирургии и неотложной медицины.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

bestv@bk.ruViktorovD. A.ВикторовД. А.
Russian Federation

9 44th Inzhenernyy Proyezd, Ulyanovsk 432072

Денис Александрович Викторов - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией НТР.

432072 Ульяновск, 44-й Инженерный проезд, 9

ToropovskiyA. N.ТороповскийА. Н.
Russian Federation

9 44th Inzhenernyy Proyezd, Ulyanovsk 432072

Андрей Николаевич Тороповский - кандидат медицинских наук, генеральный директор.

432072 Ульяновск, 44-й Инженерный проезд, 9

https://orcid.org/0000-0002-2079-0439EmanuelV. L.ЭмануэльВ. Л.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Владимир Леонидович Эмануэль - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

vladimirem1@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4857-0542Al-ShukriS. Kh.Аль-ШукриС. Х.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Сальман Хасунович Аль-Шукри - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии с курсом урологии с клиникой.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

al-shukri@spbmedu.ruPetrovS. B.ПетровС. Б.
Russian Federation

6—8 L’va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022

Сергей Борисович Петров - доктор медицинских наук, профессор, руководитель Научно-исследовательского центра урологии.

197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6—8

sgreva79@mail.ruI.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (г. Санкт-Петербург, Россия)I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииAlexander HospitalСПбГБУЗ Городская Александровская больница4 Prospekt SolidarnostiФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииI.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaТестГен, ОООTestGenТестГен, ОООTestGenФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РоссииI.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia3006202016265733012201919032020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1013

Background. Prostate cancer (PCa) is one of the most common malignancy in men. A traditional marker in the laboratory diagnosis ofPCa is the prostatic specific antigen (PSA). However, the low specificity of this marker leads to a large number of unnecessary biopsies. The emergence of various modifications of PSA and tumor-specific genetic markers such as PCA3 and TMPRSS2ERG, have improved the diagnosis of PCa.

Objective. Investigation of the diagnostic significance of molecular genetic markers, PCA3 and TMPRSS2:ERG, and their comparison with markers based on PSA isoforms: free/total PSA ratio (%fPSA) and prostate health index (PHI).

Materials and methods. The study included 58 men with suspected PCa. All patients were defined PCA3 score and the presence of TMPRSS2:ERG fusion transcript in the urine sediment. Also, PHI and %fPSA were determined in 48 and 51 men, respectively.

Results. The area under the ROC-curve regardless of the value of PSA was higher for PCA3 score (0.773, p <0.001), than for %fPSA and PHI: 0.625 (p = 0.131) and 0.735 (p = 0.006), respectively. At clinical sensitivity >95 % PCA3 score had the highest specificity, positive and negative predictive values in men, regardless of the level of PSA: 65.22, 80.95, and 93.75 %, respectively. In men with PSA level of 2—10 ng/ml the area under the ROC-curve for PCA3, %fPSA and PHI was 0.776 (p = 0.001), 0.629 (p = 0.144) and 0.729 (p = 0.009), respectively. At high sensitivity (>95 %) characteristics of the diagnostic test PCA3 in men with a PSA level of 2—10 ng/ml also also exceeded those for PHIand %>fPSA. The negative predictive valuefor PCA3score in this group ofmen was 100 %. The sensitivity ofdetection ofthe TMPRSS2:ERG fusion transcript in urine was 37.14 %, specificity 86.96 %, and the positive predictive value was 81.25 %.

Conclusion. The use ofthe PCA3 score in combination with the detection of TMPRSS2:ERG fusion will improve the assessment of PCa risk in men with PSA levels between 2 and 10ng/ml (the “grey zone”).

Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Традиционным маркером в лабораторной диагностике РПЖ является простатический специфический антиген (ПСА). Однако низкая специфичность данного маркера приводит к проведению большого числа ненужных биопсий. Появление различных модификаций ПСА и опухолевоспецифических генетических маркеров, таких как PCA3 и TMPRSS2ERG, позволило улучшить диагностику РПЖ.

Цель исследования — определение диагностической значимости молекулярно-генетических маркеров PCA3 и TMPRSS2ERG и их сравнение с маркерами на основе изоформ ПСА: отношением уровня свободного ПСА к уровню общего ПСА (%свПСА) и индексом здоровья предстательной железы (ИЗП).

Материалы и методы. В исследование были включены 58 мужчин с подозрением на РПЖ. У всех пациентов определены индекс PCA3 и наличие транскрипта TMPRSS2ERG в осадке мочи. Также определен ИЗП и %свПСА у 48 и 51 мужчин соответственно. Результаты. Площадь под ROC-кривой вне зависимости от значения ПСА оказалась больше для индекса PCA3 (0,773;p <0,001), чем для %свПСА (0,625; p = 0,131) и ИЗП (0,735; p = 0,006). При клинической чувствительности >95 % индекс PCA3 обладал наибольшими специфичностью, прогностической ценностью положительного результата и прогностической ценностью отрицательного результата у мужчин вне зависимости от уровня общего ПСА — 65,22; 80,95 и 93,75 % соответственно. У мужчин с уровнем общего ПСА 2—10 нг/мл площадь под ROC-кривой для индекса PCA3, %свПСА и ИЗП составила 0,776 (р = 0,001), 0,629 (р = 0,144) и 0,729 (р = 0,009) соответственно. При чувствительности >95 % операционные характеристики диагностического теста PCA3 у мужчин с уровнем ПСА 2—10 нг/мл также превосходили эти показатели у ИЗП и %свПСА. Прогностическая ценность отрицательного результата индекса PCA3 у данной группы мужчин составила 100 %. Чувствительность обнаружения транскрипта TMPRSS2ERG в моче составила 37,14 %, специфичность — 86,96 %, прогностическая ценность положительного результата — 81,25 %.

Заключение. Применение индекса PCA3 в комбинации с определением химерного гена TMPRSS2ERG позволит улучшить оценку риска РПЖу мужчин с уровнем общего ПСА в «серой зоне» 2—10 нг/мл.

prostate cancerprostate cancer early detectiongenetic marker of prostate cancerPCA3TMPRSS2:ERGprostatic specific antigenPSA derivativesprostate health indexрак предстательной железыдиагностика рака предстательной железыгенетический маркер рака предстательной железыPCA3TMPRSS2ERGпростатический специфический антигендериваты ПСАиндекс здоровья предстательной железыBray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2018. DOI: 10.3322/caac.21492.Mottet N., Bellmunt J., Bolla M. et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol 2017;71(4):618—29. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.08.003.Leyten G.H., Hessels D., Jannink S.A. et al. Prospective multicentre evaluation of PCA3 and TMPRSS2:ERG gene fusions as diagnostic and prognostic urinary biomarkers for prostate cancer. Eur Urol 2014;65(3):534—42. DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.014.Hendriks R.J., Van Oort I.M., Schalken J.A. Blood-based and urinary prostate cancer biomarkers: A review and comparison of novel biomarkers for detection and treatment decisions. Prostate Cancer Prostatic Dis 2017;20(1):12—9. DOI: 10.1038/pcan.2016.59.Scattoni V., Lazzeri M., Lughezzani G. et al. Head-to-head comparison of prostate health index and urinary PCA3 for predicting cancer at initial or repeat biopsy. J Urol 2013;190(2):496—501. DOI: 10.1016/j.juro.2013.02.3184.Yang Z., Yu L., Wang Z. PCA3 and TMPRSS2:ERG gene fusions as diagnostic biomarkers for prostate cancer. Chinese J Cancer Res 2016;28(1):65—71. DOI: 10.3978/j.issn.1000-9604.2016.01.05.Zhou F., Gao S., Han D. et al. TMPRSS2:ERG activates NO-cGMP signaling in prostate cancer cells. Oncogene 2019;38(22):4397-411. DOI: 10.1038/s41388-019-0730-9.Martignano F., Rossi L., Maugeri A. et al. Urinary RNA-based biomarkers for prostate cancer detection. Clin Chim Acta 2017;473:96-105. DOI: 10.1016/j.cca.2017.08.009.Catalona W.J., Partin A.W., Sanda M.G. et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range. J Urol 2011;185(5):1650-5. DOI: 10.1016/j.juro.2010.12.032.Koo K.M., Mainwaring P.N., Tomlins S.A., Trau M. Merging new-age biomarkers and nanodiagnostics for precision prostate cancer management. Nat Rev Urol 2019;16(5):302-17. DOI: 10.1038/s41585-019-0178-2.Carroll P.H., Mohler J.L. NCCN Guidelines Updates: Prostate Cancer and Prostate Cancer Early Detection. J Natl Compr Cancer Netw J Natl Compr Canc Netw 2018;16:620-3. DOI: 10.6004/jnccn.2018.0036.Cui Y., Cao W., Li Q. et al. Evaluation of prostate cancer antigen 3 for detecting prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2016;6:25776. DOI: 10.1038/srep25776.Toropovskiy A.N., Nikitin A.G., Gordiev M.G. et al. Results of validation of the Prosta-Test kit designed for mRNA PCA3 detection using twosteps RT-real time PCR in clinical diagnostics of prostate cancer. Vestnik meditsinskogo instituta “REAVIZ” = Journal of the REAVIZ Medical Institution 2018;1:126-36. (In Russ.).Тороповский А.Н., Никитин А.Г., Гордиев М.Г и др. Результаты испытания набора реагентов для выявления мРНК гена РСА3 и определения уровня его экспрессии методом двустадийной ОТ-ПЦР-РВ (Проста-Тест) для диагностики рака предстательной железы in vitro в клинической практике. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ» 2018;1:126-36.Pavlov K.A., Shkoporov A.N., Khokhlova E.V. et al. Development of a diagnostic test system for early noninvasive detection of prostate cancer based on PCA3 mRNA levels in urine sediment using quantitative reverse tanscription polymerase chain reaction (qRT-PCR). Vestnik RAMN = Bulletin of RAMS 2013;(5):45— 51. (In Russ.).Павлов К.А., Шкопоров А.Н., Хохлова Е.В. и др. Разработка диагностической тест-системы для ранней неинвазивной диагностики рака простаты, основанной на количественной детекции мРНК гена PCA3 в осадке мочи методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени. Вестник РАМН 2013;(5):45—51.Merola R., Tomao L., Antenucci A. et al. PCA3 in prostate cancer and tumor aggressiveness detection on 407 high-risk patients: A National Cancer Institute experience. J Exp Clin Cancer Res 2015;34(1):15. DOI: 10.1186/s13046-015-0127-8.Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Efremov G.D. et al. The first Russian experience of using PCA3 and TMPRSS2:ERG for prostate cancer diagnosis. Experimenta’naya klinicheskaya urologiya = Experimental Clinical Urology 2015;(2):30—5. (In Russ.).Аполихин О.И., Сивков А.В., Ефремов ГД. и др. РСА3 и TMPRSS2:ERG в диагностике рака предстательной железы: первый опыт применения комбинации маркеров в России. Экспериментальная клиническая урология 2015;(2):30—5.Park K., Dalton J.T., Narayanan R. et al. TMPRSS2:ERG gene fusion predicts subsequent detection of prostate cancer in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. J Clin Oncol 2014;32(3):206-11. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.8386.Wang Z., Wang Y., Zhang J. et al. Significance of the TMPRSS2:ERG gene fusion in prostate cancer. Mol Med Rep 2017;16(4):5450-8. DOI: 10.3892/mmr.2017.7281.Fujita K., Nonomura N. Urinary biomarkers of prostate cancer. Int J Urol 2018;25(9):770-9. DOI: 10.1111/iju.13734.Sanda M.G., Feng Z., Howard D.H. et al. Association between combined TMPRSS2:ERG and PCA3 RNA urinary testing and detection of aggressive prostate cancer. JAMA Oncol 2017;3(8):1085-93. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0177.Van Hoof A., Bunn W., Klein A., Albala D. Role of molecular diagnostics in prostate cancer. Surg Proced Core Urol Trainees 2018:151-77. DOI: 10.1007/978-3-319-57442-4_17.Perdona S., Bruzzese D., Ferro M. et al. Prostate health index (phi) and prostate cancer antigen 3 (PCA3) significantly improve diagnostic accuracy in patients undergoing prostate biopsy. Prostate 2013;73(3):227-35. DOI: 10.1002/pros.22561.De la Calle C., Patil D., Wei J.T. et al. Multicenter evaluation of the prostate health index to detect aggressive prostate cancer in biopsy Naive men. J Urol 2015;194(1):65-72. DOI: 10.1016/j.juro.2015.01.091.