Cancer UrologyCancer UrologyОнкоурология1726-97761996-1812Publishing House ABV Press101110.17650/1726-9776-2020-16-3-80-89DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. PROSTATE CANCERДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ. Рак предстательной железыPathologic response to neoadjuvant therapy of high risk prostate cancerЛечебный патоморфоз после неоадъювантной химиогормональной терапии у больных раком предстательной железыhttps://orcid.org/0000-0002-6276-1716BerkutM. V.БеркутМ. В.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

Беркут Мария Владимировна – аспирант, отделение онкоурологии и общей онкологии, врач-онколог.197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

berkutv91@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2948-397XArtemjevaA. S.АртемьеваА. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

Артемьева Анна Сергеевна - заведующая патологоанатомическим отделением с прозектурой, руководитель научной лаборатории морфологии опухолей, кандидат медицинских наук, врач-патологоанатом НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

oinochoya@gmail.comTolmachevS. S.ТолмачевС. С.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

Толмачев Станислав Станислав - врач-патоморфолог, патологоанатомическое отделение с прозектурой, научная лаборатория морфологии опухолей НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

stas@tolmachyov.mehttps://orcid.org/0000-0001-5183-5153RevaS. A.РеваС. А.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758; 17—54 L’va Tolstogo St., Saint-Petersburg 197022.

Рева Сергей Александрович - заведующий отделением андрологии и онкоурологии Клиники урологии ПСПбГ, Медицинский университет им. И.П. Павлова, кандидат медицинских наук, научный сотрудник научного отдела общей онкологии и урологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 17—54.

sgreva79@mail.ruPetrovS. V.ПетровС. Б.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758; 17—54 L’va Tolstogo St., Saint-Petersburg 197022.

Петров Сергей Борисович - руководитель клиники урологии ПСПбГ, Медицинский университет им. И.П. Павлова, профессор, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научного отдела общей онкологии и урологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68; 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 17—54.

petrov-uro@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3850-7109NosovA. K.НосовА. К.
Russian Federation

68 Leningradskaya St., Pesochnyy, Saint-Petersburg 197758.

Носов Александр Константинович - заведующий хирургическим отделением онкоурологии, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отделения общей онкологии и урологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России.197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68.

nakuro@yandex.ruDepartment of Oncourology, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaХирургическое отделение онкоурологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииDepartment of Pathomorphology, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of RussiaПатологоанатомическое отделение ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииUrooncological Department, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Ministry of Health of RussiaКлиника урологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России3009202016380891712201921052020https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1011

Background. The role of pathological response, which develops as a result of systemic therapy for localized and locally advanced high risk prostate cancer, is not still fully understood. There are no clear indications for neoadjuvant therapy and no data on the relationship between neoadjuvant therapy and median of overall or progression free survival. According to increasing interest for neoadjuvant chemohormonal therapy followed by radical prostatectomy, we evaluated the features of pathological response and its effects on overall and progression free survival rates.Objective. Estimating residual disease and pathologic response to neoadjuvant therapy of high risk prostate cancer and its relationship with oncological results.Materials and methods. This was a prospective randomized study: patients with prostate cancer of high and very high-risk groups (prostate specific antigen levels >20 ng/ml and/or Gleason score ≥8 and/or clinical stage ≥T2c) were treated with neoadjuvant chemohormonal therapy followed by radical prostatectomy (n = 36). The neoadjuvant course included the intravenous administration of docetaxel once every 21 days (75 mg/m2 up to 6 cycles) and the antagonist of the gonadotropin releasing hormone degarelix according to the standard scheme (6subcutaneous injections every 28 days). The prostate tissue was evaluated for the residual disease, features of pathological response according to the ABC system. Additionally, the expression of IHC markers (p53, bcl-2, p16, Ki-67, androgen receptors, c-MYC, ERG, PTEN) was evaluated on postoperative material using tissue microarray.Results. A totally of 480 H&Epostoperative and 775 H&E biopsy slides were analyzed. Group A included 10 (32.3 %) cases, group B — 16 (51.6 %), and group C — 5 (16.1 %). The variance analysis revealed a significant difference in the frequency of more localized forms of prostate cancer in group B (43.7 %) (p = 0.028). During assessment we did not found any relationship ABC system assignment and preoperative prostate specific antigen level, the presence of a positive surgical margin, the pathological stage of diseases or regional lymph nodes involvement. However, the values of relapse-free survival vary sharply between groups: the highest median of relapse-free survival was found in group B — 23.02 ± 12.61 months, patients of groups A/C could not achieve the level of median relapse-free survival — 11.7 ± 6.43 and 16.19 ± 16.54 months respectively.Conclusion. The effectiveness of neoadjuvant chemohormonal therapy for high risk prostate cancer can be assessed by the features of pathologic response through ABC system which has demonstrated own versatility and reproducibility in presented material. Neoadjuvant therapy with docetaxel and degarelix can improve the treatment outcomes of prostate cancer patients at high and very high risk of disease progression. The data on changes in the prostate tissue can be helpful in predicting the duration of the effect after chemohormonal therapy with subsequent surgery.

Введение. Роль лечебного патоморфоза, развивающегося в результате системной терапии локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы, до конца не изучена. Отсутствуют четкие критерии лечебного патоморфоза и данные о его связи с показателями общей или безрецидивной выживаемости (БРВ). Учитывая возросший интерес к проведению неоадъювантной химиогормональной терапии с последующим выполнением радикальной простатэктомии, мы оценили частоту развития лечебного патоморфоза на фоне медикаментозной терапии, его влияние на общую выживаемость и БРВ у пациентов с раком предстательной железы высокого и очень высокого риска прогрессирования.Цель исследования — оценить морфологические характеристики ткани предстательной железы на фоне проведенной неоадъювантной терапии и взаимосвязь этих изменений с онкологическими показателями.Материалы и методы. Лечение в объеме неоадъювантной химиогормональной терапии с последующей радикальной простатэктомией было проведено 36 пациентам с раком предстательной железы высокого и очень высокого риска прогрессирования (уровень простатического специфического антигена >20нг/мл, и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥8, и/или клиническая стадия ≥T2c). Курс неоадъювантной химиогормональной терапии включал внутривенное введение доцетаксела 1 раз в 21 день (75мг/м2 до 6 циклов) и антагониста гонадотропин рилизинг-гормона дегареликса по стандартной схеме (6 подкожных введений каждые 28 дней). Послеоперационный материал подвергался оценке на предмет наличия остаточной опухоли, проявлений лечебного патоморфоза по системе АВС. Дополнительно оценена экспрессия ряда иммуногистохимических маркеров (p53, bcl-2, p16, Ki-67, андрогеновые рецепторы, c-MYC, ERG, PTEN) на послеоперационном материале методом построения тканевых матриц (tissue microarray, ТМА) согласно стандартному протоколу.

Результаты. Всего проанализировано 480 микропрепаратов биопсийного материала и 775 препаратов операционного материала. К группе А были отнесены 10 (32,3 %) опухолей, к группе В — 16 (51,6 %), к группе С — 5 (16,1 %). Дисперсионный анализ выявил достоверное различие частоты более локализованных форм рака предстательной железы в группе B (43,7 %) (p = 0,028). При анализе не обнаружено взаимосвязи между распределением проявлений лечебного патоморфоза по системе АВС и предоперационным уровнем простатического специфического антигена, наличием положительного хирургического края, патологоанатомической стадией заболевания или распространением заболевания на регионарные лимфатические узлы. Однако показатель БРВ резко варьировал между группами: наибольшая медиана БРВ выявлена в группе В — 23,02 ± 12,61 мес, а пациенты из групп А и С не смогли достичь уровня общей медианы БРВ — 11,7 ± 6,43 и 16,19 ± 16,54 мес соответственно.Заключение. Эффективность неоадъювантной лекарственной терапии рака предстательной железы может быть оценена посредством проявлений лечебного патоморфоза по системе АВС, которая продемонстрировала свою универсальность и воспроизводимость на представленном материале. Неоадъювантная терапия с использованием доцетаксела и дегареликса может улучшить результаты лечения рака предстательной железы у больных групп высокого и очень высокого риска прогрессирования заболевания. Выявленные данные об изменениях в ткани предстательной железы могут позволить прогнозировать продолжительность эффекта после химиогормонального лечения с последующим оперативным вмешательством.

prostate cancerradical prostatectomyneoadjuvant therapychemotherapyhormone therapypathologic responsetumor responseрак предстательной железырадикальная простатэктомиянеоадъювантная терапияхимиотерапиягормональная терапиялечебный патоморфозопухолевый ответSiegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2013;63(1):11-30. DOI: 10.3322/caac.21166.Cooperberg M.R., Cowan J., Broering J.M., Carroll P.R. High-risk prostate cancer in the United States, 1990-2007. World J Urol 2008;26(3):211-8. DOI: 10.1007/s00345-008-0250-7.D'Amico A.V., Moul J., Carroll P.R. et al. Cancer-specific mortality after surgery or radiation for patients with clinically localized prostate cancer managed during the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 2003;21(11):2163-72. DOI: 10.1200/JCO.2003.01.075.Zelefsky M.J., Eastham J.A., Cronin A.M. et al. Metastasis after radical prostatectomy or external beam radiotherapy for patients with clinically localized prostate cancer: a comparison of clinical cohorts adjusted for case mix. J Clin Oncol 2010;28(9):1508-13. DOI: 10.1200/JCO.2009.22.2265.Cooperberg M.R., Vickers A.J., Broering J.M., Carroll P.R. Comparative risk-adjusted mortality outcomes after primary surgery, radiotherapy, or androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer. Cancer 2010;116(22):5226-34. DOI: 10.1002/cncr.25456.Mohler J.L., Armstrong A.J., Bahnson R.R. et al. Prostate cancer, Version 3.2012: featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2012;10(9):1081-7. DOI: 10.6004/jnccn.2012.0114.Goldberg H., Baniel J., Yossepowitch O. Defining high-grade prostate cancer. Curr Opin Urol 2013;23:337-41. DOI: 10.1097/MOU.0b013e328361dba6.Nosov A.K., Petrov S.B. Reva S.A. et al. Results of a unicenter randomized study of the safety and efficiency of docetaxel chemotherapy before radical prostatectomy in patients with intermediate- and high-risk prostate cancer: An 11.4-year follow-up. Onkourologiya = Cancer Urology 2014;(4):52-61. (In Russ.).Носов А.К., Петров С.Б., Рева С.А. и др. Исследование безопасности и эффективности химиотерапии доцетакселом перед радикальной простатэктомией у больных раком предстательной железы промежуточного и высокого риска (наблюдение в течение 11,4 года). Онкоурология 2014;(4):52-61.Efstathiou E., Troncoso P., Wen S. et al. Initial modulation of the tumor microenvironment accounts for thalidomide activity in prostate cancer. Clin Cancer Res 2007;13(4):1224-31. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1938.Nosov A.K., Reva S.A., Berkut M.V. et al. Neoadjuvant for patients with high and very high risk prostate cancer. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2019;65(5):726-35. (In Russ.).Носов А.К., Рева С.А., Беркут М.В. и др. Неоадъювантная терапия у больных раком предстательной железы высокого и очень высокого риска. Вопросы онкологии 2019;65(5):726-35.Efstathiou E., Abrahams N.A., Tibbs R.F. et al. Morphologic characterization of preoperatively treated prostate cancer: toward a post-therapy histologic classification. Eur Urol 2010;57(6):1030-8. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.10.020.Shaykina A.S., Ryzhavskiy B.Ya., Bekov S.V. et al. Immunohistochemical analysis of estrogen and progesterone receptors, Ki-67 in the mammary gland is normal, with cancer and benign tumors. Dal'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal = Far Eastern Medical Journal 2011;(1):34-7. (In Russ.).Шайкина А.С., Рыжавский Б.Я., Беков С.В. и др. Иммуногистохимический анализ рецепторов эстрогенов и прогестерона, Ki-67 в молочной железе в норме, при раке и доброкачественных опухолях. Дальневосточный медицинский журнал 2011;(1):34-7.Murphy C., True L., Vakar-Lopez F. et al. A novel system for estimating residual disease and pathologic response to neoadjuvant treatment of prostate cancer. Prostate 2016;76(14):1285-92. DOI: 10.1002/pros.23215.Bashlyk V.O., Semiglazov V.F., Kudaybergenova A.G. et al. Evaluation of morphological and immunohistochemical changes of breast carcinomas after neoadjuvant systemic therapy. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of Female Reproductive System 2018;14(1): 12-9. (In Russ.).Башлык В.О., Семиглазов В.Ф., Кудайбергенова А.Г. и др. Оценка изменения морфологических и иммуногистохимических характеристик карцином молочной железы при проведении неоадъювантной системной терапии. Опухоли женской репродуктивной системы 2018;14(1):12-9. DOI: 10.17650/1994-4098-2018-14-1-12-19.Lisayeva A.A., Vishnevskaya Ya.V., Roshchin E.M. et al. Therapeutic pathomorphism of malignancies: Clinical and morphological criteria. Classifications. Prognostic value of therapeutic pathomorphism in breast cancer and other tumors. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of Female Reproductive System 2011;(4):19-23. (In Russ.).Лисаева А.А., Вишневская Я.В., Рощин Е.М. и др. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях. Опухоли женской репродуктивной системы 2011;(4):19-23.