Resolution of the Expert Council on the topic “Modern approaches to drug therapy in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer”

Full Text

17 апреля 2025 г.

17 апреля 2025 г. в г. Минск (Республика Беларусь) состоялся Совет экспертов, на котором ведущие онкоурологи стран России и Беларуси обсуждали сложные вопросы лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы, доступную парадигму терапии и возможности для улучшения клинических исходов на основе результатов исследования ARANOTE.

Эпидемиология

Рак предстательной железы (РПЖ) вышел на 1-е место по частоте выявляемости среди мужчин в России. В 2024 г. в России было зарегистрировано 59 405 новых случаев РПЖ. Пятилетняя выживаемость при локализованных формах РПЖ достигает почти 100 %, однако данный показатель снижается до 34 % при местно-распространенных и метастатических формах [1].

На момент постановки диагноза у большинства мужчин выявляют локализованный или местно-распространенный процесс, при котором основной целью лечения является достижение стойкого радикального эффекта с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии [2, 3]. Примерно у 15–20 % мужчин при первичной постановке диагноза РПЖ выявляют отдаленные метастазы (синхронный или de novo ) [2]. Кроме того, свой вклад в популяцию пациентов с диссеминированным РПЖ вносит развитие рецидивов заболевания (биохимических и/или клинических) после радикального лечения, которые регистрируются у 18–22 % пациентов с первичной неметастатической формой болезни [3]. Таким образом, популяция больных метастатическим гормоночувствительным РПЖ (мГЧРПЖ) многочисленна и неоднородна.

Сказанное обусловливает актуальность проблемы выбора оптимальной тактики терапии пациентов с мГЧРПЖ [2–4].

Лечение пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

Наличие у пациента опухолевого процесса на стадии мГЧРПЖ является показанием к назначению системной противоопухолевой терапии, основанной на андрогенной депривации (хирургическая или медикаментозная кастрация) и добавлении одного или нескольких препаратов комбинации [2, 4–8]. На основании результатов крупных рандомизированных исследований III фазы в качестве режимов комбинированной терапии, рекомендованных к применению при мГЧРПЖ, могут использоваться двойные комбинации с использованием ингибиторов андрогенного сигнала – блокатора стероидогенеза абиратерона¹ (в комбинации с преднизолоном) или антиандрогены 2-го поколения (энзалутамид или апалутамид), а также трехкомпонентные схемы терапии на основе цитостатика доцетаксела в комбинации с даролутамидом или абиратероном¹ на фоне андрогендепривационной терапии (АДТ) [2, 4–8]. Комбинация только доцетаксела с АДТ в клинической практике должна применяться при наличии противопоказаний к терапии даролутамидом или абиратероном^*, так как данные схемы характеризуются большей эффективностью [3, 5, 8]. Ряду пациентов с мГЧРПЖ также возможно комбинированное лечение, включающее дистанционную лучевую терапию на предстательную железу и АДТ [2]. АДТ в монорежиме следует применять только в случае наличия противопоказаний к комбинированной терапии или при отказе больного от назначения комбинаций [3, 5, 8].

Несмотря на широкое использование комбинированной терапии при мГЧРПЖ, не у всех пациентов достигаются удовлетворительные результаты лечения. Зачастую профиль безопасности и высокая частота развития нежелательных явлений (НЯ) не позволяют проводить эффективное лечение больных, которое направленно на увеличение времени до прогрессирования заболевания и продолжительности жизни. Подбор оптимальной комбинированной терапии также может усложнять низкий соматический статус пациентов, выраженный коморбидный фон и проводимое медикаментозное лечение по поводу сопутствующих заболеваний. Описанные причины делают актуальным вопрос о внедрении новых эффективных и безопасных режимов в клиническую практику [9–11].

Классификация пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы и подходы к выбору комбинированного режима терапии

Для правильного выбора тактики лечения пациентов с мГЧРПЖ нужно учитывать ряд важных клинических параметров. Одним из таких параметров является объем опухолевой нагрузки согласно критериям, установленным в исследовании CHAARTED. По данным критериям пациентов разделяют на 2 подгруппы – пациенты с большим и малым объемом метастатического поражения (высокая и низкая метастатическая нагрузка). Высокой метастатической нагрузке отвечает следующее определение – наличие 4 и более костных метастатических очагов (из которых как минимум 1 метастатический очаг локализуется за пределами костей осевого скелета) и/или наличие висцеральных метастатических очагов РПЖ [12].

Критерии, сформированные в исследовании LATITUDE, подразделяют пациентов на группы высокого и низкого риска прогрессирования заболевания. К критериям высокого риска прогрессирования относят (2 фактора риска и более) ≥3 метастатических очагов в костях, наличие висцеральных метастазов и сумма баллов по шкале Глисона ≥8 [13].

Применение мультифакторного подхода для определения оптимальной опции терапии пациентов с раком предстательной железы

Согласно мнению панели экспертов при выборе оптимальной тактики лечения в клинической практике, помимо объема метастатической нагрузки, во внимание могут приниматься другие факторы, включая характеристики опухоли (сумма баллов по шкале Глисона, наличие симптомов первичной опухоли и метастазов, осложнения опухолевого процесса) и индивидуальные особенности пациента, такие как состояние функций внутренних органов, спектр сопутствующих заболеваний, ожидаемая продолжительность жизни и социальная активность пациента [3, 11, 14–16].

С расширением доступных опций терапии клиническое сообщество отмечает важность учета опухоль-ассоциированных и пациент-ассоциированных факторов при выборе тактики лечения.

Опухоль-ассоциированные факторы:

• сумма баллов по шкале Глисона;
• объем опухолевого поражения;
• наличие симптомов;
• осложнения опухолевого процесса.

Пациент-ассоциированные факторы:

• коморбидный фон, который может «пересекаться» с НЯ:
• снижение функции костного мозга, левого желудочка (имеет особое значение при назначении доцетаксела);
• гиперминералкортицизм, субкомпенсированная сердечная недостаточность, сахарный диабет (абиратерон);
• отдельные субкомпенсированные неврологические нарушения (антиандрогены 2-го поколения);
• терапия сопутствующих заболеваний;
• ожидаемая продолжительность жизни;
• образ жизни.

В связи с различающимися характеристиками доступных препаратов данный подход позволит выбрать оптимальную комбинацию для достижения максимального терапевтического эффекта, нивелировать возможные НЯ и избежать риска развития межлекарственных взаимодействий [3, 9, 11, 14–16].

Препарат даролутамид

Даролутамид является высокоафинным селективным ингибитором андрогеновых рецепторов нового поколения, который отличается по своим структурным молекулярным особенностям от других препаратов данного фармакологического класса и обладает низкой проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер, а также ограниченным потенциалом для развития нежелательных межлекарственных взаимодействий [10, 17].

Перечисленные клинические преимущества позволяют расширить возможности лечения популяции пациентов c прогрессирующими формами РПЖ, в том числе с сопутствующими заболеваниями и полипрагмазией. В исследовании III фазы ARASENS у пациентов с мГЧРПЖ при применении комбинации даролутамид + АДТ и доцетаксел отмечались статистически значимое снижение риска смерти на 32,5 % по сравнению с больными, получающими стандартную терапию (доцетаксел + АДТ), а также увеличение времени до прогрессирования заболевания независимо от объема опухолевой нагрузки или риска прогрессирования [18]. В исследовании III фазы ARAMIS при неметастатическом кастрационно-резистентном РПЖ (КРРПЖ) применение комбинации даролутамид + АДТ характеризовалось увеличением выживаемости без метастазирования и общей выживаемости (ОВ) по сравнению с больными, получающими только АДТ, а также временем удвоения простатического специфического антигена, равным или менее 10 мес [19]. В обоих исследованиях частота НЯ и прекращения лечения из-за них была схожей между группами, что говорит о высокой переносимости комбинированной терапии с применением даролутамида [18, 19]. Положительные клинические результаты исследований ARAMIS и ARASENS послужили основанием для регистрации препарата даролутамид в России, а также стали поводом для продолжения изучения новых показаний препарата в исследовании III фазы ARANOTE² по оценке профилей эффективности и безопасности комбинации даролутамид + АДТ у пациентов с мГЧРПЖ без добавления химиотерапии [20, 21].

Дизайн исследования ARANOTE и характеристики пациентов

ARANOTE – международное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы. Исследование проводили в 133 исследовательских центрах в 15 странах Азии, Латинской Америки, Европы, Австралии, Новой Зеландии, Канады и Южной Африки, включая центры, находящиеся в России. Всего в России в исследование ARANOTE были рандомизированы 82 пациента, что является значимым вкладом отечественных исследователей в изучение препарата. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и Руководством по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации.

В исследование ARANOTE включали взрослых пациентов в возрасте старше 18 лет, у которых гистологически или цитологически верифицирована аденокарцинома предстательной железы, а метастатическая форма заболевания была подтверждена с помощью стандартных методов визуализационных исследований путем централизованной оценки. У пациентов, соответствующих критериям отбора, оценка общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная группа исследования рака) составляла 0–2 балла, была сохранена надлежащая функция костного мозга, печени и почек и отсутствовали противопоказания к АДТ (пациенты могли получать АДТ в течение 12 нед после рандомизации). Пациенты исключались из исследования, если у них были диагностированы метастатические очаги только в регионарных лимфатических узлах, феномен «суперскан» на исходном уровне или если они получали ингибиторы андрогенового сигнальнала либо химиотерапию по поводу РПЖ. Подгруппы в исследовании ARANOTE определяли по объему опухолевой нагрузки в соответствии с критериями CHAARTED.

Тип АДТ выбирался на усмотрение исследователей (агонист или антагонист гонадотропного рилизинг гормона или орхиэктомия), и АДТ могла быть назначена в течение 12 нед до начала исследуемого лечения.

Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения лечения даролутамидом 600 мг 2 раза в сутки или плацебо и стратифицировали по наличию висцеральных метастазов и использованию предшествующей местной терапии. Все пациенты получали исследуемый препарат до радиологического прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, начала новой противоопухолевой терапии, решения пациента или врача прекратить лечение или до прекращения применения исследуемого препарата более чем на 28 дней подряд. Первичной конечной точкой был показатель выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП). Оценка проводилась на основании централизованной проверки данных стандартных визуализационных методов исследований и использования критериев оценки ответа PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3, Рабочая группа по раку предстательной железы). Показатель рВБП определяли как время от рандомизации до первого документального подтверждения радиологического прогрессирования заболевания в мягких тканях или костях или смерти по любой причине.

Вторичными конечными точками были показатели ОВ, время до начала последующей системной противоопухолевой терапии, время до развития метастатического КРРПЖ, время до биохимического прогрессирования на основании уровня простатического специфического антигена (ПСА), частота достижения уровня ПСА <0,2 нг/мл, время до прогрессирования боли, а также профиль безопасности. НЯ оценивали с момента получения первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после получения последней дозы и классифицировали с использованием Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального онкологического института, версия 5.0.

Статистическую значимость вторичных конечных точек оценивали с помощью иерархической поэтапной оценки только в том случае, если первичная конечная точка достигала статистической значимости. Анализ показателя ОВ провели после того, как первичная конечная точка – показатель рВБП – достигла статистической значимости на этапе промежуточного анализа. Финальный анализ показателя ОВ будет проведен после возникновения приблизительно 180 событий.

С марта 2021 г. по август 2022 г. были рандомизированы 669 пациентов: 446 – для получения даролутамида и 223 – для получения плацебо; оба вида лечения применяли на фоне продолжающейся АДТ. Демографические и исходные характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами лечения (табл. 1). Медиана возраста пациентов составила 70 (43–93) лет, 31,2 % пациентов были азиатской расы, а 9,7 % – негроидной. У большинства пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составляла 0 (49,8 %) или 1 (47,2 %) балл. Сумма баллов по шкале Глисона 8 и выше была у 68,3 % пациентов. Медиана значения ПСА на исходном уровне составляла 21,3 нг/мл (после начала применения АДТ в течение предыдущих 12 нед). Метастатические поражения на этапе постановки диагноза РПЖ (dе novo) наблюдались у 72,5 % пациентов, а висцеральные метастазы при централизованной проверке были обнаружены у 12,0 % пациентов. На дату окончания сбора данных для промежуточного анализа (7 июня 2024 г.) медиана продолжительности лечения составила 24,2 мес в группе даролутамида по сравнению с 17,3 мес в группе плацебо, при этом большая доля пациентов группы даролутамида (53,8 %) продолжала получать исследуемое лечение по сравнению с группой плацебо (28,3 %). Медиана времени последующего наблюдения составила 25,3 мес в группе даролутамида и 25,0 мес в группе плацебо.

Таблица 1. Характеристики пациентов в исследовании ARANOTE

Table 1. Characteristics of the patients in the ARANOTE trial

Результаты эффективности в исследовании ARANOTE

Первичная конечная точка

Анализ показателя рВБП проводили после того, как у 222 пациентов зарегистрировали данное событие. Важно отметить, что доля пациентов в группе даролутамида была меньше (128/446; 28,7 %) по сравнению с группой плацебо (94/223; 42,2 %). Терапия даролутамидом в комбинации с АДТ статистически значимо улучшила показатель рВБП, снижая риск радиологического прогрессирования или смерти на 46 % по сравнению с группой плацебо + АДТ (отношение рисков (ОР) 0,54; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,71; p <0,0001) (рис. 1), при этом медиана рВБП в группе даролутамида не была достигнута по сравнению с медианой 25,0 мес в группе плацебо.

Рис. 1. Результаты первичной конечной точки – выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП). Здесь и на рис. 2, 3: АДТ – андрогендепривационная терапия; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; НД – не достигнуто

Fig. 1. Primary endpoint – radiographic progression-free survival (rPFS). Here and in Fig. 2, 3: ADT – androgen deprivation therapy; HR – hazard ratio; CI – confidence interval; NR – not reached

Клиническая польза от добавления даролутамида к АДТ в отношении показателя рВБП была устойчивой во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая пациентов с мГЧРПЖ с большим и малым объемом опухолевой нагрузки (рис. 2).

Рис. 2. Показатель выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП) в подгруппах в зависимости от объема опухолевой нагрузки: а – большого; б – малого

Fig. 2. Radiographic progression-free survival (rPFS) in the subgroups depending on tumor load: а – high; б – low

Вторичные конечные точки

На дату окончания сбора данных для промежуточного анализа было зафиксировано 163 случая летального исхода (103/446; 23,1 %) в группе даролутамида и 60 (26,9 %) из 223 в группе плацебо. Результаты анализа показателя ОВ указывали на пользу применения даролутамида по сравнению с группой плацебо (ОР 0,81; 95 % ДИ 0,59–1,12). Клиническое преимущество по увеличению показателя ОВ в группе даролутамида наблюдалось, несмотря на то что большая часть пациентов в группе плацебо (42,5 %) после регистрации прогрессирования заболевания получали последующую продлевающую жизнь противоопухолевую терапию, в основном доцетаксел, тогда как в группе даролутамида только 32,5 % получали последующую терапию. Преимущества терапии даролутамидом наблюдались и по всем другим вторичным конечным точкам, а именно время до развития метастатического КРРПЖ (ОР 0,40; 95 % ДИ 0,32–0,51) и время до биохимического прогрессирования на основании динамики уровня ПСА были больше при применении даролутамида по сравнению с плацебо (ОР 0,31; 95 % ДИ 0,23–0,41) (рис. 3).

Рис. 3. Результаты показателя времени прогрессирования по уровню простатического специфического антигена

Fig. 3. Time to progression per prostate-specific antigen level

Важным маркером эффективности исследуемой терапии было то, что в группе даролутамида у гораздо большего числа пациентов (62,6 %) достигнуто снижение уровня ПСА <0,2 нг/мл в любое время в течение периода лечения по сравнению с пациентами группы плацебо (18,5 %) (рис. 4).

Рис. 4. Результаты показателя снижения уровня простатического специфического антигена <0,2 нг/мл. АДТ – андрогендепривационная терапия

Fig. 4. Decrease in prostate-specific antigen level to <0.2 ng/mL. ADT – androgen deprivation therapy

Значимые для пациента конечные точки – время до начала последующей системной противоопухолевой терапии (ОР 0,40; 95 % ДИ 0,29–0,56) и время до прогрессирования боли (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,54–0,96) – также демонстрировали преимущества в группе даролутамида по сравнению с группой плацебо (табл. 2).

Таблица 2. Результаты вторичных конечных точек в исследовании ARANOTE

Таблица 2. Secondary endpoints in the ARANOTE trial

Показатели профиля безопасности

Общая частота НЯ, а также НЯ III, IV или V степеней и серьезных НЯ была схожей в группах (табл. 3). Большинство НЯ были I или II степени (в группе даролутамида – 55,5 %, в группе плацебо – 54,3 %). НЯ III или IV степени возникли у 30,8 и 30,3 % пациентов, получавших даролутамид и плацебо соответственно. Серьезные НЯ были зарегистрированы у 23,6 % пациентов группы даролутамида и у 23,5 % пациентов группе плацебо (см. табл. 3). Стоит отметить, что в группе пациентов, получавших даролутамид, частота отмены терапии из развития НЯ была ниже (6,1 %), чем у пациентов, получавших плацебо (9,0 %).

Таблица 3. Частота регистрации нежелательных явлений в исследовании ARANOTE, n (%)

Table 3. Rate of adverse events in the ARANOTE trial, n (%)

Единственными НЯ, частота которых в группе даролутамида превышала 10 % (и была сопоставима между группами), являлись анемия, артралгия и инфекция мочевыводящих путей. В группе плацебо частота таких НЯ, как боль в спине и боль в костях, превышала 10 % и была больше, чем в группе даролутамида (табл. 4).

Таблица 4. Нежелательные явления с частотой регистрации ≥10 %, n (%)

Table 4. Adverse events with reported rate ≥10 %, n (%)

Частота НЯ, ассоциируемых с применением других ингибиторов андрогеновых рецепторов, была сопоставимой в группах в исследовании ARANOTE, что говорит о высоком и отличающемся от других ингибиторов андрогеновых рецепторов 2-го поколения профиле безопасности препарата даролутамид. Так, добавление даролутамида к стандартной АДТ не увеличивало частоту сердечно-сосудистых НЯ, которые представляют значимые риски для пожилых пациентов с РПЖ. Частота возникновения артериальной гипертензии составила 9,4 % в группе даролутамида и 9,5 % в группе плацебо. Необходимо отметить, что такое НЯ, как утомляемость, которое зачастую снижает качество жизни пациентов, также наблюдалось реже в группе даролутамида по сравнению с группой плацебо: 5,6 % против 8,1 % (рис. 5). Пациенты с судорогами в анамнезе не исключались из исследования, но случаев развития судорог в исследовании ARANOTE не зарегистрировано.

Рис. 5. Частота (%) регистрации нежелательных явлений, ассоциируемых с терапией ингибиторами андрогеновых рецепторов. АДТ – андрогендепривационная терапия

Fig. 5. Rate (%) of reported adverse events associated with androgen receptor inhibitor therapy. ADT – androgen deprivation therapy

В связи с вышесказанным участниками Совета экспертов были сделаны следующие выводы:

1. Популяция пациентов с мГЧРПЖ многочисленна и неоднородна. Несмотря на доступные опции комбинированной системной терапии, иногда результаты лечения больных данной когорты остаются неудовлетворительными.
2. Существует потребность в расширении возможностей комбинированной терапии для пациентов с выраженным коморбидным фоном, получающих различные лекарственные препараты в связи с сопутствующими заболеваниями.
3. Назначаемая терапия пациентам с мГЧРПЖ должна быть направлена на увеличение ОВ и времени до развития кастрационно-резистентной стадии заболевания, но также демонстрировать благоприятный и управляемый профиль безопасности.
4. В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы ARANOTE комбинация даролутамида и АДТ показала преимущество по сравнению с АДТ в монорежиме по первичной конечной точке – показателю рВБП, а также по вторичным конечным точкам, в том числе по времени до развития метастатического КРРПЖ и прогрессирования боли, которые являются значимыми для пациентов.
5. Комбинация даролутамида и АДТ продемонстрировала благоприятный и управляемый профиль безопасности. Добавление даролутамида к АДТ не характеризовалось увеличением частоты НЯ. Отмена проводимой терапии регистрировалась реже в группе даролутамида, чем в группе плацебо.
6. Регистрация режима терапии даролутамид + АДТ для лечения пациентов с мГЧРПЖ в России ожидается в конце 2025 г. – начале 2026 г.
7. Рекомендовано включение тезиса о назначении комбинации даролутамид + АДТ у пациентов с мГЧРПЖ в Клинические рекомендации Минздрава России для расширения возможностей терапии больных данной когорты.

¹ В материале содержится информация о схемах дозирования, не зарегистрированных в РФ.

² В материале содержится информация о схемах дозирования, не зарегистрированных в РФ.

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Primary endpoint – radiographic progression-free survival (rPFS). Here and in Fig. 2, 3: ADT – androgen deprivation therapy; HR – hazard ratio; CI – confidence interval; NR – not reached

Download (197KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Radiographic progression-free survival (rPFS) in the subgroups depending on tumor load: а – high; б – low

Download (290KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Time to progression per prostate-specific antigen level

Download (168KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Decrease in prostate-specific antigen level to <0.2 ng/mL. ADT – androgen deprivation therapy

Download (45KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Rate (%) of reported adverse events associated with androgen receptor inhibitor therapy. ADT – androgen deprivation therapy

Download (195KB)

Indexing metadata