Email this article 
Neoadjuvant combination drug therapy in treatment of patients with muscle-invasive bladder cancer
- Authors: Usynin E.A.1, Gural A.K.1, Tashireva L.A.1, Vtorushin S.V.1, Yurmazov Z.A.1
-
Affiliations:
- Oncology Research Institute – branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
- Issue: Vol 21, No 3 (2025)
- Pages: 124-129
- Section: DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS. URINARY BLADDER CANCER
- Published: 18.12.2025
- URL: https://oncourology.abvpress.ru/oncur/article/view/1996
- DOI: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2025-21-3-124-129
- ID: 1996
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Development of checkpoint inhibitors opened new possibilities in using neoadjuvant drug therapy in patients with muscle-invasive bladder cancer. Combination of cytostatics with new immunotherapeutic drugs has a number of theoretical justifications and is being actively studied in several phase II and III randomized clinical trials.
Aim. To compare immediate efficacy of combination anti-tumor drug therapy containing checkpoint inhibitors in patients with muscle-invasive bladder cancer.
Materials and methods. The study included patients with muscle-invasive bladder cancer (Т2–3N0–1M0) who received combination treatment in the form of preoperative drug therapy and surgical intervention.
Results and conclusion. High immediate efficacy of atezolizumab combination with gemcitabine and cisplatin in the hyperexpression group (PD-L1 (programmed death-ligand 1) ≥5 %) was observed. Overall response rate was up to 95 %. Complete and partial response rate was 87.0 % versus 47.0 % for combination of cytostatics (p = 0.021). Tumor PD-L1 expression level ≥5 % can be used as a predictor for efficacy of therapy using checkpoint inhibitors. Complete and partial tumor regression after combination drug therapy can be considered a reason to cancel radical cystectomy and to change treatment strategy.
Full Text
Введение
Опухоли мочевого пузыря с инвазией детрузора, известные как мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, занимают в общей популяции больных до 40 %. Среди них около 20 % впервые выявленных случаев рака мочевого пузыря и 15–20 % диагностируются в результате прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря (мышечно-неинвазивного рака) до его инвазивной формы. Эффективность лечения больных этой группы тесно связана с вопросом определения оптимальной тактики и стратегии ведения пациентов [1].
Радикальная цистэктомия с диссекцией тазовых узлов остается наиболее эффективным методом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. В настоящее время активно изучается роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в сочетании как с цистэктомией, так и с органосохраняющей операцией [2, 3]. Отмечено, что эффективность НАХТ при лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря может рассматриваться в качестве самостоятельного прогностического фактора [4]. Анализ данных современной литературы демонстрирует увеличение опухолевоспецифической выживаемости на 5–10 % при использовании НАХТ при опухолях cT2–4N0M0 [5, 6]. Однако отмечено, что группа больных мышечно-инвазивным раком достаточно разнородна и эффективность НАХТ может зависеть от ряда факторов, обладающих прогностической значимостью в отношении исхода заболевания [7, 8].
Одним из последних рандомизированных исследований, в котором продемонстрирована высокая эффективность использования комбинации противоопухолевых препаратов при инвазивном раке мочевого пузыря, является исследование III фазы NIAGARA. Дизайн исследования предполагал проведение комбинированной лекарственной терапии (цитостатики + ингибиторы PD-L1 (programmed death-ligand 1, лиганд белка программированной клеточной смерти 1)) в периоперационном режиме с выполнением радикальной цистэктомии. Расчетная бессобытийная выживаемость через 24 мес составила 67,8 % в группе ингибиторов PD-L1 и 59,8 % в группе сравнения. В группе больных, где использованы ингибиторы PD-L1, зарегистрировано 37,3 % полных патоморфологичских ответов опухоли на проведенное лечение [9].
В качестве предиктора эффективности терапии ингибиторами контрольных точек при лечении больных уротелиальным раком изучается роль определения уровня экспрессии PD-L1 [10]. Так, в исследовании PURE-01 (NCT02736266) экспрессия PD-L1 оказалась наиболее сильным предиктором устойчивого ответа опухоли в результате проведенного комбинированного лечения [11]. Оценка предиктивной значимости PD-L1 представлена в исследовании R. Li и соавт. Отмечено, что биомаркеры, такие как уровень экспрессии PD-L1, могут быть использованы для рационального планирования клинических исследований, направленных на персонализацию системной терапии пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря [12]. Напротив, в исследовании J. Wu и соавт. отмечено, что степень инфильтрации опухоли лимфоцитами CD68+ и уровень PD-L1-экспрессии не могут предсказывать ответ на НАХТ у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря [13].
Таким образом, анализ данных литературы показывает, что единой точки зрения на необходимость определения уровня экспрессии PD-L1 в качестве предсказательного фактора в отношении эффективности терапии ингибиторами контрольных точек нет. Кроме этого, целесообразность проведения органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря остается предметом дальнейшего изучения.
Цель исследования – провести анализ непосредственной эффективности комбинированной лекарственной терапии с использованием ингибиторов контрольных точек у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря перед хирургическим лечением.
Материалы и методы
В исследование были включены 60 больных (52 (87 %) мужчины, 8 (13 %) женщин) переходно-клеточным раком мочевого пузыря T2а–3bN0–1M0, G1–3, без признаков отдаленного метастазирования, получавшие противоопухолевое лечение в условиях НИИ онкологии Томского НИМЦ РАН и отделения онкоурологии Томского областного онкологического диспансера. Средний возраст больных составил 56,5 ± 0,5 года. Пациенты были разделены на 3 группы.
Пациентам 1-й группы (n = 20; группа исторического контроля) было проведено 4–6 курсов системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме по стандартной схеме M-VAC (метотрексат 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, винбластин 4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин 70 мг/м2 во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м2 во 2-й день).
Пациентам 2-й группы (n = 20) было проведено 4–6 курсов системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме по стандартной схеме GC (гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин 70 мг/м2 во 2-й день).
Пациентам 3-й группы (n = 20) было проведено 4–6 курсов комбинированной лекарственной терапии по схеме GC + PD-L1 (гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин 70 мг/м2 во 2-й день, атезолизумаб 1200 мг в 3-й день). В данную группу включались пациенты только с уровнем экспрессии PD-L1 ≥5 % и/или индексом CPS (combined positive score, комбинированный положительный показатель) ≥10.
Перерыв между курсами терапии во всех группах составлял от 3 до 4 нед. Изучение местной распространенности опухолевого процесса выполняли с использованием ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии и светооптической цистоскопии с проведением замера 2 максимальных размеров опухоли, оценкой количества новообразований, характера роста и степени инвазии мышечной оболочки мочевого пузыря.
Степень распространения опухолевого процесса оценивали в соответствии с международной классификацией TNM (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных в группах в зависимости от стадии опухолевого процесса, n (%)
Table 1. Distribution of the patients per tumor stage, n (%)
Группа больных Patient group | Морфологическая стадия по классификации TNM Morphological stage per the TNM classification | |||
cT2аN0–1M0 | cT2bN0–1M0 | cT3аN0–1M0 | cT3bN0–1M0 | |
M-VAC | 1 (5) | 7 (35) | 9 (45) | 3 (15) |
GC | 2 (10) | 7 (35) | 7 (35) | 4 (20) |
GC + PD-L1 | 2 (10) | 6 (30) | 8 (40) | 4 (20) |
Всего Total | 5 (8,3) | 20 (33,3) | 24 (40) | 11 (18,3) |
Примечание. Здесь и в табл. 2–4: M-VAC – метотрексат, винбластин, цисплатин, доксорубицин; GC – гемцитабин, цисплатин; PD-L1 – лиганд белка программированной клеточной смерти 1. Note. Here and in tables 2–4: M-VAC – methotrexate, vinblastine, cisplatin, doxorubicin; GC – gemcitabine, cisplatin; PD-L1 – programmed death-ligand 1. | ||||
На биопсийном и операционном материалах проведено морфологическое исследование с определением гистотипа опухоли, ее степени дифференцировки.
При гистологическом исследовании опухоли мочевого пузыря у всех пациентов установлен переходно-клеточный уротелиальный рак. Уровень экспрессии PD-L1 определяли с помощью иммуногистохимического исследования с использованием иммуностейнера Ventana BenchMark (Ultra clone SP142, Ventana).
Встречались варианты уротелиального рака с плоскоклеточной дифференцировкой. Распределение больных по степени дифференцировки опухоли представлено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение больных в группах в зависимости от степени дифференцировки опухоли, n (%)
Table 2. Distribution of the patients per tumor differentiation grade, n (%)
Группа больных Patient group | Степень дифференцировки Differentiation grade | ||
высокая (G1) high | умеренная (G2) moderate | низкая (G3) low | |
M-VAC | 12 (60) | 6 (30) | 2 (10) |
GC | 10 (50) | 5 (25) | 5 (25) |
GC + PD-L1 | 11 (55) | 5 (25) | 4 (20) |
При анализе групп пациентов не обнаружено значимых различий по возрасту, полу, стадии заболевания, степени дифференцировки злокачественного процесса, характеру роста опухоли, что предполагало объективное сопоставление сравниваемых групп.
Результаты
Общее количество курсов лечения составило 282. У 39 (65 %) пациентов проведено 1–4 курса лекарственной терапии (156 курсов). У 21 (35 %) пациента при убедительных признаках регрессии опухоли количество курсов было доведено до 6 (126 курсов). Увеличение количества курсов системной лекарственной терапии значимо не влияло на параметры системной токсичности и не приводило к отмене лечения. Оценка непосредственной эффективности НАХТ проводилась через 30 дней по завершении последнего курса лекарственной терапии в соответствии с критериями шкал I-RECIST и RECIST 1.1 (табл. 3). Наличие полных регрессий было подтверждено результатами планового морфологического исследования операционного материала.
Таблица 3. Непосредственная эффективность лечения в зависимости от схем лекарственной терапии, n (%)
Table 3. Immediate treatment efficacy depending on drug therapy scheme, n (%)
Группа больных Patient group | Полная регрессия Complete response | Частичная регрессия Partial response | Стабилизация процесса Stable disease | Прогрессирование процесса Disease progression |
M-VAC | 1 (5) | 8 (40) | 8 (40) | 3 (15) |
GC | 2 (10) | 8 (40) | 8 (40) | 2 (10) |
GC + PD-L1 | 5 (25) | 12 (60) | 2 (10) | 1 (5) |
Анализ представленных данных демонстрирует значимое увеличение числа полных и частичных регрессий опухоли при добавлении к комбинации химиопрепаратов ингибиторов PD-L1. Так, частота полных и частичных регрессий при использовании комбинации цитостатиков с ингибиторами контрольных точек была выше и составила 87,0 % против 47,0 % при использовании классической химиотерапии (обе группы M-VAC и GC) (p = 0,021). Напротив, число пациентов со стабилизацией и прогрессированием процесса было выше в группах системной химиотерапии (обе группы M-VAC и GC) (53 %) по сравнению с изучаемым триплетом (13 %).
Нами проведен анализ количества операций и их объема, выполненных после НАХТ, в зависимости от ее эффективности. К абсолютным показаниям к выполнению радикальной цистэктомии мы отнесли случаи прогрессии опухоли на этапах лекарственного лечения и после его завершения. Так, было выполнено 11 цистэктомий (у всех пациентов с признаками прогрессирования заболевания и частично у пациентов со стадией процесса T2–3а–bN0–1M0, у которых достигнута стабилизация процесса). У пациентов со стадией cT2аN0–1M0 не отмечено случаев прогрессии опухоли, и им не выполнено ни одной цистэктомии. При стадии опухолевого процесса cT2bN0–1M0 из 20 операций выполнено 2 (10 %) цистэктомии при наличии клинических признаков прогрессирования и степени дифференцировки G3 (табл. 4).
Таблица 4. Объем хирургического лечения в группах больных после неоадъювантной лекарственной терапии, n
Table 4. Volume of surgical treatment in the patients after neoadjuvant drug therapy, n
Группа больных Patient group | Трансуретральная резекция Transurethral resection | Открытая резекция мочевого пузыря Open bladder resection | Цистэктомия Cystectomy |
M-VAC | 10 | 4 | 6 |
GC | 10 | 6 | 4 |
GC + PD-L1 | 14 | 5 | 1 |
Заключение
Показана высокая непосредственная эффективность комбинации атезолизумаба с гемцитабином и цисплатином в группе гиперэкспрессоров (PD-L1 ≥5 %). Частота общих ответов составила до 95 %. Частота полных и частичных регрессий – 87,0 % против 47,0 % при использовании комбинации цитостатиков (p = 0,021). Уровень экспрессии PD-L1 ≥5 % в опухоли может быть использован в качестве предиктора эффективности терапии при применении ингибиторов контрольных точек. Наличие полной и частичной регрессии опухоли после комбинированной лекарственной терапии может рассматриваться в качестве основания для отказа от выполнения радикальной цистэктомии и изменении стратегии лечения.
About the authors
E. A. Usynin
Oncology Research Institute – branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
Author for correspondence.
Email: gusi70@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7127-0188
Russian Federation, 5 Kooperativny Pereulok, Tomsk 634009
A. K. Gural
Oncology Research Institute – branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
Email: gusi70@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0454-7930
Russian Federation, 5 Kooperativny Pereulok, Tomsk 634009
L. A. Tashireva
Oncology Research Institute – branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
Email: gusi70@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-2061-8417
Russian Federation, 5 Kooperativny Pereulok, Tomsk 634009
S. V. Vtorushin
Oncology Research Institute – branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
Email: gusi70@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1195-4008
Russian Federation, 5 Kooperativny Pereulok, Tomsk 634009
Z. A. Yurmazov
Oncology Research Institute – branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
Email: gusi70@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5629-8908
Russian Federation, 5 Kooperativny Pereulok, Tomsk 634009
References
- Kamat A.M., Hahn N.M., Efstathiou J.A. et al. Bladder cancer. Lancet 2016;388(10061):2796–810. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30512-8
- Cahn D.B., Handorf E., Nordsiek M. et al. Contemporary utilization trends and survival outcomes in patients undergoing radical cystectomy and bladder preservation therapy for muscle invasive bladder cancer. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S, abstr 387). doi: 10.1002/cncr.30900
- Troynov A.V., Dementev I.O., Zaborsky I.N. et al. Trimodal organ-preserving treatment of muscle-invasive bladder cancer. Issledovaniya i praktika v meditsine = Research and Practical Medicine Journal 2023;10(1):111–25. (In Russ.). doi: 10.17709/2410-1893-2023-10-1-10
- De Porras V.R., Pardo J.C., Etxaniz O., Font A. Neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer: current clinical scenario, future perspectives, and unsolved questions. Crit Rev Oncol Hematol 2022:178:103795. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103795
- Arcangeli G., Strigari L., Arcangeli S. Radical cystectomy versus organ-sparing trimodality treatment in muscle-invasive bladder cancer: a systematic review of clinical trails. Crit Rev Oncol Hematol 2015;95(3):387–96. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.04.006
- Yin M., Joshi M., Meijer R.P. et al. Neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a systematic review and two-step meta-analysis. Oncologist 2016;21(6):708–15. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0440
- Culp S.H., Dickstein R.J., Grossman H.B. et al. Refining patient selection for neoadjuvant chemotherapy before radical cystectomy J Urol 2014;191(1):40–7. doi: 10.1016/j.juro.2013.07.061
- Lyon T.D., Frank I., Sharma V. et al. A risk-stratified approach to neoadjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer: implications for patients classified with low-risk disease. World J Urol 2019;37(8):1605–13. doi: 10.1007/s00345-018-2551-9
- Powles T., Catto J.W.F., Galsky M.D. et al. Perioperative durvalumab with neoadjuvant chemotherapy in operable bladder cancer. NIAGARA Investigators. N Engl J Med 2024;391(19):1773–86. doi: 10.1056/NEJMoa2408154
- Szabados B., Kockx M., Assaf Z.J. final results of neoadjuvant atezolizumab in cisplatin-ineligible patients with muscle-invasive urothelial cancer of the bladder. Eur Urol 2022;82(2):212–22. doi: 10.1016/j.eururo.2022.04.013
- Basile G., Bandini M., Gibb E.A. Neoadjuvant pembrolizumab and radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder cancer: 3-year median follow-up update of PURE-01 trial. Clin Cancer Res 2022;28(23):5107–14. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2158
- Li R., Spiess P.E., Gilbert S.M., Necchi A. Towards personalized neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2019;76(1):4–6. doi: 10.1016/j.eururo.2019.02.027
- Wu J., Xie R.Y., Wei L.H. et al. Dynamic alteration and prognostic significance of tumor-associated CD68(+) and CD68(+) PD-L1(–) macrophages in muscle-invasive bladder cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer Med 2023;12(4):4981–92. doi: 10.1002/cam4.5191
Supplementary files
