Regional experience of administration of lenvatinib and pembrolizumab combination in patients with disseminated renal cell carcinoma

Full Text

Введение

На долю почечно-клеточного рака (ПКР) приходится около 90 % всех случаев злокачественных новообразований почек, а самым распространенным гистологическим подтипом является светлоклеточный [1]. Более чем в 50 % случаев отмечается появление метастатических очагов после проведения хирургического лечения, что требует назначения лекарственной терапии.

Согласно Клиническим рекомендациям Минздрава России комбинации ленватиниба с пембролизумабом, акситиниба с пембролизумабом и кабозантиниба с ниволумабом являются режимами предпочтения у всех ранее не леченных больных диссеминированным светлоклеточным раком почки, независимо от группы прогноза по шкале IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, Международный консорциум по лечению метастатического рака почки) [1–5]. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом – режим предпочтения для 1-й линии терапии у больных распространенным ПКР, ранее не получавших лечения, независимо от гистологического строения рака почки и группы прогноза по шкале IMDC [1, 4]. Основанием для этих рекомендаций явились результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) III фазы CLEAR, сравнившего иммунотаргетную терапию (ИТТ) с монотерапией тирозинкиназным ингибитором сунитинибом в 1-й линии лечения светлоклеточного метастатического ПКР (мПКР) и продемонстрировавшего значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости, а также частоты объективного ответа (ЧОО) в группе ленватиниба с пембролизумабом [6, 7].

Цель исследования – оценка результатов регионального опыта применения комбинации ленватиниба с пембролизумабом в Красноярском крае в сравнении с данными РКИ III фазы CLEAR.

Материалы и методы

В Красноярском краевом клиническом онкологическом диспансере им. А. И. Крыжановского за период с декабря 2022 г. по август 2025 г. терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом назначена 38 пациентам (28 (73,7 %) мужчин и 10 (26,3 %) женщин). Медиана возраста больных на момент постановки диагноза составила 57 (17–77) лет.

Первичный мПКР (IV стадия) был диагностирован у 20 (53 %) пациентов. Распределение пациентов по группам прогноза согласно критериям IMDC: благоприятный прогноз – 2 (5 %) пациентов, промежуточный – 17 (45 %), неблагоприятный – 19 (50 %). Оценка состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная группа исследования рака) у подавляющего большинства пациентов (92 %) соответствовала 0–1 баллу. У оставшихся 8 % пациентов были отмечены выраженные симптомы, обусловленные опухолевым процессом, что соответствовало 2 баллам по шкале ECOG.

Оперативное лечение в объеме резекции почки выполнено в 3 (8 %) случаях, нефрэктомия – в 26 (68,4 %); у 9 (23,6 %) больных диагноз верифицирован с помощью трепан-биопсии. По результатам морфологического исследования светлоклеточная почечно-клеточная карцинома была установлена у 34 (89,5 %) пациентов, хромофобный вариант ПКР – у 2 (5,3 %), ПКР с дефицитом SDHB и рак из собирательных трубочек – по 1 (2,6 %). Саркоматоидная дифференцировка опухоли (G₄) выявлена у 11 (29 %) пациентов (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика включенных в исследование пациентов (n = 38)

Table 1. Characteristics of the patients included in the study (n = 38)

Характеристика Characteristic	n	%
Пол: Gender: мужской male женский female	28 10	73,7 26,3
Cтадия: Stage: I–II III IV	10 8 20	26 21 53
Статус по шкале ECOG: ECOG status: 0–1 2	35 3	92 8
Прогноз по IMDC: IMDC prognosis: благоприятный favorable промежуточный intermediate неблагоприятный unfavorable	2 17 19	5,3 44,7 50
Примечание. ECOG – Восточная кооперативная группа исследования рака; IMDC – Междунаодный консорциум по лечению метастатического рака почки. Note. ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group; IMDC – International Metastatic RCC Database Consortium.

 

Распределение по количеству метастатических очагов было следующим: 3 очага и более – 60,3 % (n = 18), 2 очага – 23,7 % (n = 9), 1 очаг – 16 % (n = 11). Наиболее частая локализация метастазов – легкие (55 %). С одинаковой частотой (44,7 %) встречалось поражение лимфатических узлов и костей. Метастатические поражения печени, почек и надпочечников отмечались реже – в 21; 10,5 и 10,5 % случаев соответственно. Прочие локализации (слюнная железа, поджелудочная железа, селезенка, головной мозг) составили 26 %.

Результаты

Медиана общей выживаемости в рамках нашего исследования не была достигнута, медиана ВБП составила 17 (0,69–32,16) мес.

Средняя сумма диаметров таргетных очагов до начала лечения комбинацией ленватиниба с пембролизумабом была 119 мм. На фоне терапии зарегистрировано снижение объема опухоли на 46,5 %. Медиана длительности ответа – 8 (2–26) циклов, а медиана снижения опухолевой нагрузки достигла 36 % (рис. 1).

 

Рис. 1. Частота опухолевого ответа на проводимое лечение

Fig. 1. Tumor response rate to the treatment

 

Среди 13 пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (размеры таргетных очагов от 119 до 384 мм) получены следующие результаты: полный ответ – у 2 (15,4 %) пациентов, частичный – у 7 (53,8 %), стабилизация – у 3 (23,1 %). Один пациент (7,7 %) на момент сбора и анализа данных радиологический контроль не прошел. В данной группе медиана уменьшения таргетных очагов составила 36 % (среднее значение – 46,5 %). Количество проведенных циклов до достижения наилучшего ответа – 6 (4–26) (рис. 2).

 

Рис. 2. Частота опухолевого ответа у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой

Fig. 2. Tumor response rate in patients with high tumor burden

 

Медиана ВБП в группе с высокой опухолевой нагрузкой составила 26 мес (рис. 3).

 

Рис. 3. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе с высокой опухолевой нагрузкой

Fig. 3. Median progression-free survival in the high tumor burden group

 

Из 38 пациентов, включенных в исследование, ЧОО оценили у 33. Из анализа исключены 5 больных, так как на момент промежуточного анализа не наступил срок проведения первого радиологического обследования. ЧОО составила 57,6 %, из них полных ответов – 12,1 % (n = 4), частичных – 45,5 % (n = 15). Контроль над заболеванием достигнут в 31 (93,9 %) случае, а прогрессирование зафиксировано у 2 (6 %) пациентов (рис. 4).

 

Рис. 4. Ответ по системе RECIST 1.1 на фоне терапии комбинацией ленватиниба с пембролизумабом

Fig. 4. Response per the RECIST 1.1 criteria to treatment with lenvatinib and pembrolizumab

 

Терапия 2-й линии при прогрессировании назначена 11 пациентам; у большинства (73 %) – кабозантиниб.

В ходе лечения зарегистрировано 48 нежелательных явлений (НЯ). Из них 34 (71 %) связаны с приемом ленватиниба, 13 (27 %) – с введением пембролизумаба. У 1 (2 %) пациента выявлена активная форма туберкулеза легких, потребовавшая получения специализированного лечения. Тяжелые НЯ ≥III степени тяжести отмечались у 35 % пациентов. Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом тирозинкиназного ингибитора ленватиниба, были артериальная гипертензия (15 %) и диарея (10 %). Среди иммуноопосредованных – гипотиреоз (13 %) и азотемия (8 %) (табл. 2).

 

Таблица 2. НЯ, связанные с иммунотаргетной терапией

Table 2. AEs associated with immunotarget therapy

Показатель Parameter	n	%
Количество зарегистрированных НЯ, из них: Number of registered AEs, among them: ТКИ-ассоциированные TKI-associated иммуноопосредованные immune-mediated туберкулез tuberculosis	48 34 13 1	100 71 27 2
Степень тяжести НЯ: AE severity: I II III IV	14 17 13 4	29 35 27 8
НЯ, ассоциированные с приемом ТКИ: AEs associated with TKI administration: артериальная гипертензия arterial hypertension диарея diarrhea кожная сыпь rash повышение уровня трансаминаз elevated transaminases астения asthenia азотемия azotemia рвота vomiting тошнота nausea неврологические нарушения neurological abnormalities артралгия arthralgia аритмия arrythmia повышение уровня адренокортико-тропного гормона elevated adrenocorticotropic hormone анемия anemia ректальный свищ anal fistula	7 5 4 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1	15 10 8 6 4 4 4 4 4 2 2 2 2 2
Иммуноопосредованные НЯ: Immune-mediated AEs: гипотиреоз hypothyroidism азотемия azotemia гипергликемия hyperglycemia колит colitis надпочечниковая недостаточность adrenal failure	6 4 1 1 1	13 8 2 2 2
Туберкулез Tuberculosis	1	2
Примечание. НЯ – нежелательное явление; ТКИ – тирозинкиназный ингибитор. Note. AE – adverse event; TKI – tyrosine kinase inhibitor.

 

Снижение дозы препарата ленватиниб до 14 мг потребовалось 42 % пациентов, до 10 мг – 16 %. Терапия пембролизумабом была отменена в 8 % случаев. Полная отмена терапии по причине НЯ выполнена у 1 (2,6 %) пациента.

Обсуждение

Результаты нашего регионального исследования демонстрируют высокую эффективность и приемлемую безопасность комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с мПКР, что подтверждает данные РКИ CLEAR. В региональном исследовании уровень ЧОО составил 57,6 %, что ниже, чем зарегистрировано в исследовании CLEAR – 71,3 % [8]. Это расхождение может быть объяснено различиями в популяциях пациентов, включенных в исследования. В региональное исследование включено значительно большее число пациентов с неблагоприятным прогнозом по IMDC – 50 % против 9,3 % в CLEAR, больше пациентов с саркоматоидным компонентом – 29 % против 7,9 % в CLEAR, большой опухолевой нагрузкой (34 %) и тяжелым соматическим статусом (ECOG 2) (8 %). Кроме того, факторами, которые могли повлиять на результаты исследования, являлись его ретроспективный и одноцентровой характер, а также небольшая выборка пациентов.

Профиль безопасности продемонстрировал сопоставимые показатели с исследованием CLEAR. В региональном исследовании наиболее частым НЯ была артериальная гипертензия (15 %). Частота НЯ ≥III степени тяжести была значительно ниже, чем в исследовании CLEAR (35 % против 84,9 %) [8]. Данный факт, наиболее вероятно, связан с отработанной системой профилактики НЯ в нашем центре, а раннее выявление и оперативное купирование побочных эффектов позволяют добиваться максимальной эффективности терапии и предотвращают отмену лечения.

Заключение

Региональное исследование ИТТ ленватиниба с пембролизумабом в Красноярском крае продемонстрировало ее высокую эффективность у больных мПКР, большая часть которых относилась к группам промежуточного (45 %) и неблагоприятного (50 %) прогноза, с большим числом опухолей с саркоматоидным компонентом (29 %). Значительно реже в регионе используется ИТТ у пациентов с благоприятным прогнозом – 5 % случаев. В исследовании CLEAR около 2/3 пациентов имели промежуточный или неблагоприятный прогноз и 7,9 % – саркоматоидный компонент в опухоли.

В региональном анализе ЧОО составила 57 % против 71 % в РКИ. Медиана ВБП в CLEAR – около 24 мес в общей популяции пациентов, получавших ленватиниб с пембролизумабом, в группе промежуточного и неблагоприятного прогноза – 22 мес, в реальной практике – 17 мес, что связано с небольшим периодом наблюдения и отсутствием данных радиологического контроля у 13 % больных.

Важно отметить, что даже у наиболее тяжелых пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (119–384 мм) терапия оказалась высокоэффективной. Медиана уменьшения суммы диаметров таргетных очагов – 36 %, среднее – 46,5 %. Среднее количество проведенных циклов до достижения наилучшего ответа составило 6 (4–26). При этом медиана ВБП в этой группе пациентов достигла 26 мес.

Профиль переносимости комбинации ленватиниба с пембролизумабом в реальной клинической практике существенно не отличался от данных регистрационного исследования CLEAR. В крае внедрены стандартизированные современные практики подготовки и сопровождения пациентов, получающих системную таргетную терапию и ИТТ для профилактики и оперативного купирования НЯ в целях достижения и удержания максимального противоопухолевого эффекта.

About the authors

D. D. Kadyrova

A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary

Author for correspondence.
Email: i@kadyrovadd.ru
Russian Federation, 16 1st Smolenskaya St., Krasnoyarsk 660133

Y. V. Anzhiganova

A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary; V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: i@kadyrovadd.ru
ORCID iD: 0000-0002-8388-466X
Russian Federation, 16 1st Smolenskaya St., Krasnoyarsk 660133; 1 Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk 660022

R. A. Zukov

A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary; V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: i@kadyrovadd.ru
ORCID iD: 0000-0003-1576-5930
Russian Federation, 16 1st Smolenskaya St., Krasnoyarsk 660133; 1 Partizana Zheleznyaka St., Krasnoyarsk 660022

References

Supplementary files