Long-term oncological outcomes of radical cystectomy with neoadjuvant polychemotherapy in patients with muscle-invasive bladder cancer

Full Text

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) является 10-м по распространенности злокачественным новообразованием. По данным GLOBOCAN, в 2020 г. в мире было зарегистрировано 573 тыс. новых случаев РМП и 213 тыс. смертей от него. Более 3/4 новых случаев РМП пришлось на мужчин. У них РМП является 6-м по распространенности видом рака, у женщин – 17-м. Самые высокие показатели заболеваемости РМП отмечены в развитых странах [1, 2]. Количество случаев РМП растет, достигнув в РФ 17 326 на 100 тыс. населения в 2023 г. [3]. При этом около 25 % впервые выявленных больных имеют мышечно-инвазивную форму РМП (МИРМП) [4].

Радикальная цистэктомия (РЦЭ) остается основным методом лечения МИРМП. Цисплатинсодержащая полихимиотерапия в настоящее время является одной из стандартных схем для проведения неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) и увеличивает выживаемость пациентов после РЦЭ [4–6]. Несмотря на совершенствование технологий выполнения РЦЭ и проведение периоперационной системной терапии, количество локальных рецидивов и системного прогрессирования после РЦЭ остается высоким [7, 8]. Рецидивы заболевания после радикального хирургического лечения, по данным разных авторов, развиваются у 62 % пациентов с местно-распространенными формами и у 70 % пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов [9–11]. В связи с этим поиск предикторов эффективности проводимого лечения при МИРМП остается актуальной задачей.

Цель исследования – проанализировать отдаленные онкологические результаты РЦЭ в группах больных с проведенной НАПХТ на основе цисплатина и без таковой.

Материалы и методы

Ретроспективно оценены онкологические результаты лечения 214 больных, перенесших в урологической клинике Приволжского окружного медицинского центра РЦЭ с различными вариантами деривации мочи с 2016 по 2023 г. В исследование вошли пациенты, у которых удалось верифицировать полные данные, необходимые для проведения анализа. У всех больных гистологически доказан МИРМП. В группе из 73 пациентов (группа 1, исследуемая) провели НАПХТ в объеме 4 курсов цисплатин 70 мг/м² + гемцитабин 1000 мг/м² (1-й и 8-й дни) каждые 3 нед у 59 пациентов и 3 курсов в этом же режиме у 14 пациентов. Редукцию дозы цисплатина не проводили. Больных, получивших менее 3 курсов НАПХТ, в исследование не включали. Всем пациентам после окончания НАПХТ до РЦЭ повторно проводили радиологическую оценку. Случаев прогрессирования на фоне НАПХТ или отказов от РЦЭ после НАПХТ не было. У 141 пациента НАПХТ не проводили (группа 2, контрольная) в связи с тем, что у них имелись те или иные противопоказания. Около 20 % пациентов контрольной группы отказались от НАПХТ. В остальных случаях НАПХТ не проводили в силу необходимости выполнения срочного оперативного лечения (плохо контролируемые кровотечения, тампонада мочевого пузыря, выраженная инфравезикальная обструкция).

Гистологический ответ на терапию оценивали у всех пациентов, получавших НАПХТ. Для этого после НАПХТ из места локализации опухоли (при ее наличии) или из области рубца после первичной трансуретральной резекции мочевого пузыря ex vivo выполняли вырезку. Также выполняли полифокальную биопсию из всех стенок, тригональной зоны и верхушки мочевого пузыря и изучали края резекции уретры и мочеточников. За полный ответ принимали отсутствие опухоли (в том числе опухоли in situ (Tis)) во всех исследованных участках мочевого пузыря или ее тотальный некроз и статус N0. За частичный ответ – уменьшение клинической стадии Т. Отсутствием ответа считали наличие опухолевой ткани без тотального некроза, очагов Tis или метастатическое поражение удаленных лимфатических узлов.

С помощью метода Каплана–Майера с использованием log-rank-теста определяли общую (ОВ), безрецидивную (БРВ) и опухолеспецифическую (ОСВ) выживаемость. Отрезки времени до исходов (смерть пациента или радиологически доказанная прогрессия) рассчитывали от даты оперативного вмешательства. Для выявления факторов прогноза рисков рецидива заболевания или смерти пациента использовали одно- и многофакторный регрессионный анализ Кокса. Статистические расчеты проводили в программе IPSS Statistics v.21.0.

Результаты

Всем 214 больным выполнена РЦЭ с расширенной лимфаденэктомией. Медиана количества удаленных лимфатических узлов в группе 1 составила 28 (95 % доверительный интервал (ДИ) 25,4–31,6), в группе 2 – 29 (95 % ДИ 27,7–33,6; р = 0,306). При морфологическом исследовании метастазы в лимфатических узлах (pN+) выявлены у 58 (27,1 %) пациентов: 19 (27,4 %) в группе 1 и 39 (27,7 %) в группе 2. Патологическая стадия рТ в группах значимо различалась в связи с наличием в группе 1 пациентов с полным ответом на НАПХТ и статусом yрT0N0 (22 пациента).

Значимых различий в группах в зависимости от примененных методов деривации мочи не было (р = 0,686). Медиана возраста пациентов в группе 1 составила 61 год (95 % ДИ 59,2–63,2), в группе 2 – 64 года (95 % ДИ 62,2–65,5; р = 0,058). Женщин в обеих группах было меньше; по возрасту, индексу Кетле, значениям клиренса креатинина крови по Кокрофту–Голту и клинической стадии сТ группы были статистически сопоставимы.

Клинически значимый гидронефроз, потребовавший выполнения нефростомии в дооперационном периоде, был выявлен в 34 % случаев в группе 1 и в 39,7 % случаев в группе 2 (р = 0,446). Уровень гемоглобина перед РЦЭ в группе 1 (среднее значение 119,39 ± 2,23 г/л) был несколько ниже, чем в группе 2 (среднее значение 128,44 ± 2,1 г/л; р = 0,007), что можно связать с развитием анемии у большинства больных на этапах проведения НАПХТ, однако к моменту операции уровень гемоглобина всех пациентов был компенсирован, его медиана в группе 1 до операции составила 118 г/л (95 % ДИ 114,6–123,7) (табл. 1).

 

Таблица 1. Периоперационная характеристика пациентов (n = 214)

Table 1. Perioperative characteristics of patients (n = 214)

Характеристика Characteristic	Группа 1, n = 73 Group 1, n = 73	Группа 2, n = 141 Group 2, n = 141	р
Пол, n (%): Gender, n (%): мужской male женский female	61 (83,6) 12 (16,4)	104 (73,8) 37 (26,2)	0,106
Возраст, медиана (95 % доверительный интервал), лет Age, median (95 % confidence interval), years	61,0 (59,2–63,2)	64,0 (62,2–65,5)	0,058
Стадия сТ, n (%): cT stage, n (%): 2 3 4	23 (31,5) 40 (54,8) 10 (13,7)	57 (40,4) 66 (46,8) 18 (12,8)	0,107
Стадия сN, n (%): cN stage, n (%): 0 1 2	62 (85,0) 8 (10,9) 3 (4,1)	128 (90,8) 10 (7,1) 3 (2,1)	0,196
Индекс Кетле, медиана, кг/м2 Quetelet’s index, median, kg/m2	27,3	26,2	0,262
Клиренс креатинина по Кокрофту–Голту, медиана, мл/мин Creatinine clearance per the Cockcroft and Gault formula, median, mL/min	74,05	66,32	0,223
Скорость клубочковой фильтрации по формуле СKD-EPI, медиана, мл/мин/1,73 м2 Glomerular filtration rate per СKD-EPI, median, mL/min/1.73m2	64,0	63,1	0,925
Предоперационный гидронефроз, n (%): Preoperative hydronephrosis, n (%): есть presence нет absence	29 (39,7) 44 (60,3)	48 (34,0) 93 (66,0)	0,446
Среднее содержание гемоглобина до операции, г/л Mean of hemoglobin content before surgery, g/L	119,39 ± 2,23	128,44 ± 2,1	0,007
Вид деривации мочи, n (%): Urinary diversion type, n (%): ортотопический резервуар orthotopic neobladder илиум кондуит ileal conduit уретерокутанеостомия cutaneous urinary diversion	45 (61,6) 21 (28,7) 7 (9,7)	78 (55,3) 54 (38,4) 9 (6,3)	0,686
Средняя продолжительность операции, мин Mean operative time, min	223,34 ± 7,6	235,58 ± 5,6	0,225
Средний объем кровопотери, мл Mean blood loss volume, mL	555,68 ± 60,1	500,39 ± 31,3	0,37
Примечание. СKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) – Коллаборация по эпидемиологии хронической болезни почек. Note. СKD-EPI – Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

 

В группе 1 полный ответ (рТ0) получен у 21 (28,8 %) больного, частичный – у 20 (27,4 %), не было ответа на терапию у 32 (43,8 %) пациентов. Положительный хирургический край не отмечен ни в одном случае. Лимфоваскулярная инвазия выявлена в 17,8 % случаев в группе 1 и в 14,2 % случаев в группе 2 (р = 0,805) (табл. 2).

 

Таблица 2. Послеоперационные патоморфологические характеристики пациентов (n = 214). Сравнение выполнено с использованием χ²-критерия и U-критерия (U-тест)

Table 2. Postoperative pathomorphological characteristics (n = 214). Comparison was performed using the χ²-criterion and U-criterion (U-test)

Характеристика Characteristic	Группа 1, n = 73 Group 1, n = 73	Группа 2, n = 141 Group 2, n = 141	р
Стадия рТ, n (%): pT stage, n (%): 0 1 2а, b 3а, b 4а	22 (30,1) 8 (11,0) 18 (24,7) 5 (6,8) 20 (27,4)	1 (0,7) 15 (10,6) 40 (28,4) 38 (27) 47 (33,3)	<0,001
Статус pN, n (%): pN stage, n (%): 0 1 2 3	54 (74,0) 7 (9,6) 10 (13,7) 2 (2,7)	102 (72,3) 14 (9,9) 22 (15,6) 3 (2,1)	0,776
Количество удаленных лимфатических узлов, медиана (95 % доверительный интервал) Number of dissected lymph nodes, median (95 % confidence interval)	28 (25,4–31,5)	29 (27,7–33,6)	0,306
Лимфоваскулярная инвазия, n (%): Lymphovascular invasion, n (%): не выявлена absence выявлена presence	60 (82,2) 13 (17,8)	121 (85,8) 20 (14,2)	0,805

 

Медиана ОВ в общей группе пациентов (n = 214) составила 61 мес (95 % ДИ 43,8–78,2), медиана БРВ – 75 мес (95 % ДИ 60,1–79,2). Пятилетняя БРВ в общей группе значимо зависела от стадии рТ: при рТ0 – 81,3 %, рТ1 – 81,3 %, рТ2 – 73,5 %, рТ3 – 53,0 %, рТ4 – 16,6 %; р <0,001 (рис. 1), а также от статуса рN. Медиана БРВ при рN0 составила 75 мес (95 % ДИ 60,1–79,2), при рN+ – 16 мес (95 % ДИ 11,4–20,6; р <0,001) (рис. 2). При наличии лимфоваскулярной инвазии 5-летняя БРВ составила 28,3 % (медиана – 14 мес), при отсутствии – 73,0 % (медиана не достигнута); р <0,001 (рис. 3).

 

Рис. 1. Зависимость безрецидивной выживаемости от стадии рТ: а – в общей когорте пациентов, n = 214; б – после неоадъювантной химиотерапии, n = 73

Fig. 1. Dependence of recurrence-free survival on pathological T stage: а – in all patient groups, n = 214; б – after neoadjuvant therapy, n = 73

 

Рис. 2. Зависимость безрецидивной выживаемости от статуса pN: а – в общей когорте пациентов, n = 214; б – после неоадъювантной химиотерапии, n = 73

Fig. 2. Dependence of recurrence-free survival on pathological N stage: а – in all patient groups, n = 214; б – after neoadjuvant therapy, n = 73

 

Рис. 3. Зависимость безрецидивной выживаемости от наличия лимфоваскулярной инвазии: а – в общей когорте пациентов, n = 214; б – после неоадъювантной химиотерапии, n = 73

Fig. 3. Dependence of recurrence-free survival on the presence of lymphovascular invasion: а – in all patient groups, n = 214; б – after neoadjuvant therapy, n = 73

 

Медиана ОВ в группе 1 не достигнута, а группе 2 составила 42 мес (95 % ДИ 14,1–69,8; р = 0,027). Пятилетняя ОВ составила 62 % в группе 1 и 47,1 % в группе 2. Медиана БРВ в группе 1 не достигнута, в группе 2 составила 53 мес (95 % ДИ 26,2–79,8). Пятилетняя БРВ в группе 1 – 64,2 % (р = 0,032), в группе 2 – 49,3 %. Пятилетняя ОСВ в группе 1 – 75,2 % (медиана не достигнута). В группе 2 медиана ОСВ составила 64 мес (95 % ДИ 42,1–85,9; р = 0,031).

Таким образом, пациенты после проведения НАПХТ выигрывают именно в долгосрочном периоде наблюдения по сравнению с пациентами, не получавшими цисплатинсодержащую терапию (табл. 3).

 

Таблица 3. Оценка общей и безрецидивной выживаемости после радикальной цистэктомии в группах (n = 214)

Table 3. Overall and recurrence-free survival after radical cystectomy in all groups of patients (n = 214)

Показатель Characteristic	Группа 1, n = 73 Group 1, n = 73	Группа 2, n = 141 Group 2, n = 141	р
Общая выживаемость, %: Overall survival, %: 12 мес 12 months 24 мес 24 months 60 мес 60 months	82,5 69,7 62,0	75,0 57,9 44,4	0,027
Безрецидивная выживаемость, %: Recurrence-free survival, %: 12 мес 12 months 24 мес 24 months 60 мес 60 months	83,9 73,9 71,3	73,7 60 49,3	0,032

 

При проведении регрессионного анализа Кокса для оценки факторов, значимо влияющих на риск развития рецидива заболевания (табл. 4), оказалось, что наличие лимфоваскулярной инвазии увеличивает данный риск в 3,64 раза. Наличие метастатического поражения лимфатических узлов также чаще приводит к развитию рецидива (отношение рисков (ОР) 2,61). Причем результат категориального анализа показал, что значимым фактором является наличие метастазов в 2 лимфатических узлах и более (ОР для статуса рN2 3,8; 95 % ДИ 2,1–6,9; р <0,001). У пациентов, получавших в предоперационном периоде НАПХТ, риск развития рецидива был значительно ниже (ОР 0,541). Однако дальнейшая оценка результатов лечения в группе пациентов, получавших цисплатинсодержащую НАПХТ, показала, что именно наличие качественного гистологического ответа является залогом длительного отсутствия рецидива заболевания (ОР частичного ответа 0,283; 95 % ДИ 0,08–1,0; р = 0,05, ОР полного ответа 0,087; 95 % ДИ 0,011–0,668; р = 0,019).

 

Таблица 4. Оценка влияния различных факторов на риск развития рецидива заболевания у пациентов после радикальной цистэктомии

Table 4. Evaluation of the influence of various factors on the risk of recurrence in patients after radical cystectomy

Фактор Factor	n	Отношение рисков Hazard ratio	95 % доверительный интервал 95 % confidence interval	p
Лимфоваскулярная инвазия Lymphovascular invasion	214	3,644	1,304–10,186	0,014
Статус pN pN stage	214	2,613	1,52–4,49	0,001
Статус pN: pN stage: N0 N1 N2	214	1,084 3,812	0,381–3,081 2,108–6,895	0,88 <0,001
Количество удаленных лимфатических узлов Number of dissected lymph nodes	214	0,991	0,96–1,023	0,586
Проведение неоадъювантной полихимиотерапии Administration of neoadjuvant polychemotherapy	73	0,541	0,303–0,963	0,037
Гистологический ответ: Pathological response: отсутствует no response частичный partial полный complete	73	– 0,283 0,087	– 0,08–1,00 0,011–0,668	0,05 0,019

 

Среди пациентов, получавших цисплатинсодержащую НАПХТ, 5-летняя БРВ у пациентов с полным ответом составила 93,3 % (медиана не достигнута), с частичным ответом – 69,2 % (медиана не достигнута), у пациентов без ответа на НАПХТ не превысила 47,2 % (медиана 33 мес; 95 % ДИ 26,3–47,5; р = 0,003) (рис. 4).

 

Рис. 4. Зависимость безрецидивной выживаемости от гистологического ответа на неоадъювантную химиотерапию (n = 73)

Fig. 4. Dependence of recurrence-free survival on histological response after neoadjuvant chemotherapy (n = 73)

 

Обсуждение

Радикальная цистэктомия остается стандартом лечения МИРМП, обеспечивая отличный локальный контроль над заболеванием, однако 10-летняя выживаемость без прогрессирования при проведении только хирургического лечения колеблется от 44,3 до 93 % в зависимости от стадии рТ, при наличии местно-распространенной опухоли не превышает 36,6 %, а при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов снижается до 16,7 %, что подтверждает необходимость системного лечения таких пациентов [12–14]. В нашем исследовании медиана 5-летней выживаемости в общей группе составила 61 мес, а 10-летняя выживаемость – 52,7 %. Выявлена зависимость 5-летней БРВ в общей группе от pТ-стадии опухоли (81 % при рТ0–1 и 53 % – при рТ3).

Одним из путей улучшения показателей выживаемости больных после РЦЭ является проведение НАПХТ, потенциальными преимуществами которой являются снижение стадии опухоли и цистотоксическое воздействие на клинически и радиологически неопределяемые микрометастазы опухоли. Несмотря на применение НАПХТ в различных режимах уже более 40 лет [15], далеко не во всех исследованиях удалось доказать ее преимущество [16], а результаты метаанализов показали, что она обеспечивает увеличение ОВ всего на 5–7 % [17, 18]. С учетом потенциальных побочных эффектов и отсутствия объективных предикторов эффективности данный вид лечения не получил широкого распространения [19, 20].

Стандартными схемами НАПХТ являются GC (гемцитабин + цисплатин), MVAC (метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин), DD-MVAC (высокодозный MVAC) и MCV (метотрексат + цисплатин + винбластин + кальция фолинат), причем наибольшее распространение получили схемы GC и DD-MVAC [21].

По данным некоторых исследований, схема DD-MVAC обеспечивает высокоэффективный локальный контроль (частота полного ответа, снижение стадии yрТ) [22], при этом 3-летняя выживаемость без прогрессирования по этой схеме достигает 69 %, превышая аналогичные показатели в группе GC (58 %) [8]. В то же время известно, что такие нежелательные явления, как гематологическая токсичность, астения, нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, значительно более выражены при проведении необходимых 6 циклов DD-MVAC, чем при проведении 3–4 циклов НАПХТ по схеме GC [22], что может значительно затруднить подготовку пациента и отдалить радикальное оперативное лечение. Наконец, показатели 5-летней ОВ в группах GC и DD-MVAC сопоставимы [23]. Таким образом, схема GC при значительно меньшей токсичности может обеспечить должный онкологический результат [24]. В нашем исследовании НАПХТ по схеме GC достоверно увеличила ОВ: медиана с НАПХТ составила 61 мес (95 % ДИ 43,8–78,2), без НАПХТ – 42 мес (95 % ДИ 14,1–69,8; р = 0,027). У пациентов, получавших НАПХТ, 3-летняя БРВ достигла 71,3 %.

Однако в настоящее время основной вопрос, на наш взгляд, не в проведении НАПХТ всем пациентам с МИРМП, а в наличии химиорезистентных опухолей и сильной зависимости онкологического результата лечения от полноты гистологического ответа. Так, по данным литературы, даже стадии ypTa ± Tis и ypT1 ± Tis ассоциированы со значимо более высоким риском рецидива (ОР 3,20; 95 % ДИ 1,40–7,30 и ОР 4,03; 95 % ДИ 2,13–7,63 соответственно), чем стадия с полным ответом ypT0 [25]. Полный гистологический ответ, согласно источникам, встречается в 10–50 % случаев. По нашему мнению, этот показатель может зависеть от количества проведенных курсов НАПХТ (включения в исследование пациентов менее чем с 3 курсами), выбранной схемы НАПХТ, полноты первичной трансуретральной резекции, особенностей выборки пациентов (стадия сT и сN), а также чувствительности опухоли к полихимиотерапии [26, 27]. В представленном исследовании степень гистологического ответа опухоли на химиотерапию оказалась сильным предиктором длительного отсутствия рецидива заболевания (ОР ypT0 0,087; 95 % ДИ 0,011–0,668; р = 0,019).

В настоящее время продолжается активный поиск предикторов химиорезистентности, в том числе с оценкой молекулярно-генетических подтипов опухолей, частотой и расположением генетических мутаций, что позволило бы персонифицировать необходимость назначения НАПХТ [28, 29], однако высокоспецифичных и доступных к использованию маркеров в нашем распоряжении, к сожалению, пока нет.

В последние годы с успехом проводятся исследования комбинированных иммуно-химиотерапевтических схем периоперационной системной терапии МИРМП [30]. Кроме того, появляются весьма обнадеживающие результаты клинических исследований нового класса препаратов – конъюгатов моноклональных антител и цитотоксического агента, которые могут быть использованы для проведения НАПХТ у пациентов с МИРМП [31, 32]. Результаты исследований показывают преимущество этих новых подходов в сравнении с традиционными схемами химиотерапии на основе цисплатина.

Заключение

Предикторами выживаемости больных после РЦЭ являются Т-стадия, N-статус (метастазы в 2 лимфатических узлах и более), наличие лимфоваскулярной инвазии. Проведение НАПХТ значимо увеличивает ОВ и является залогом длительного отсутствия рецидива заболевания, однако наиболее сильным фактором, увеличивающим выживаемость больных после РЦЭ, является полнота гистологического ответа на НАПХТ. С учетом обнадеживающих результатов по БРВ после РЦЭ у пациентов с полным гистологическим ответом на НАПХТ актуальным остается не только внедрение в практику новых препаратов и их комбинаций, но и поиск предикторов отсутствия химиорезистентности МИРМП.

About the authors

V. A. Atduev

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency; Privolzhsky District Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: atduev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4478-7282
Russian Federation, 2 Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001; 10/1 Ploshchad’ Minina I Pozharskogo, Nizhny Novgorod 603005

D. S. Ledyaev

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency; Privolzhsky District Research Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: ledyaevd@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9271-2536
Russian Federation, 2 Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001; 10/1 Ploshchad’ Minina I Pozharskogo, Nizhny Novgorod 603005

Y. O. Lyubarskaya

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency

Email: lyubarskaya52@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1916-2467
Russian Federation, 2 Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001

N. V. Prikhod’ko

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency

Email: prichodkonv@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4475-3950
Russian Federation, 2 Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001

K. A. Atduev

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency

Email: atduev7777@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-1143-8567
Russian Federation, 2 Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001

Z. K. Kushaev

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency

Email: zaur.kimovich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9366-8154
Russian Federation, Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001

D. K. Lipatov

Privolzhsky District Medical Center, Federal Medical and Biological Agency

Email: dmitrylipatov1999@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-1331-3052
Russian Federation, 2 Nizhne-Volzhskaya Naberezhnaya, Nizhny Novgorod 603001

References

Supplementary files