Narrative review of dissertation research and innovations in Russian science (2012–2024) on malignant kidney tumors

Full Text

Введение

Злокачественные новообразования почки, преимущественно представленные почечно-клеточным раком (ПКР), остаются актуальной проблемой онкологии. По оценкам Глобальной базы данных рака (GLOBOCAN), Россия входит в тройку стран с самым высоким числом новых случаев рака почки: в 2022 г. зарегистрировано более 29 тыс. случаев [1]. Россия также занимает 4-е место в мире по смертности от этого заболевания (более 9 тыс. случаев в 2022 г.) [1, 2]. Заболеваемость ПКР в России демонстрирует рост, что обусловлено как реальным увеличением распространенности, так и улучшением выявляемости. Смертность снижается медленнее, отражая сохраняющуюся тяжесть заболевания на поздних стадиях. Факторы риска рака почки хорошо изучены в мировых исследованиях и подтверждаются в российских работах. Важнейшими являются курение, ожирение и артериальная гипертензия. Так, в исследовании в Красноярском крае показано, что у мужчин курение повышает риск развития ПКР в 2,9 раза, а гипертензия – в 3,3 раза; у женщин ожирение и артериальная гипертензия повышают риск в 2,6 и 3,2 раза соответственно [3]. Комбинация этих факторов встречалась у 13,6 % мужчин и 8,4 % женщин. Данные подчеркнули роль профилактики и раннего выявления, особенно у лиц с множественными факторами риска.

С 2012 г. по настоящее время в России выполнен значительный объем научных исследований, в том числе диссертационных работ, посвященных раку почки. Данный обзор обобщает результаты докторских и кандидатских диссертаций российских ученых (2012–2024 гг.), а также анализирует инновации в лечении и диагностике ПКР. Для полноты освещения проведен поиск научных публикаций в российских (eLibrary) и международных (PubMed, Scopus) базах данных, что позволяет сопоставить отечественные достижения с мировыми. Основное внимание уделено российским исследованиям, тогда как зарубежные данные используются для сравнительного анализа. Обзор охватывает ключевые направления: эпидемиологию и факторы риска, диагностику и прогностические маркеры, хирургическое лечение, системную лекарственную терапию, а также инновационные технологии. Статья подготовлена в формате нарративного обзора с соблюдением критериев SANRA, включая четкую формулировку цели, обоснование актуальности, всесторонний поиск литературы, критический анализ данных и выводы.

Цель обзора – проанализировать диссертационные исследования и инновации в российской науке 2012–2024 гг., посвященные проблеме злокачественных опухолей почки, и сопоставить их с общемировыми тенденциями.

Эпидемиология и факторы риска

Заболеваемость раком почки в России за последние десятилетия возросла. В регионах страны существуют различия в эпидемиологии. Так, в диссертационном исследовании Г. Н. Алексеевой (2019) проанализирована заболеваемость ПКР в Сибири и на Дальнем Востоке в 2001–2015 гг. Выявлены особенности эпидемиологии в этих регионах, разработана компьютерная программа «Оценка риска рака почки» для первичного скрининга населения. На основании результатов внедрена многоуровневая система онкологической помощи, оптимизированы маршрутизация пациентов и коечный фонд, что повысило эффективность онкологической службы в Приморском крае [4]. Данный пример отражает важность региональных данных: заболеваемость ПКР может варьировать, требуя адаптации скрининговых и организационных подходов в разных субъектах России.

Основные известные этиологические факторы подтверждены результатами российских исследований. Помимо уже упомянутых курения, ожирения и артериальной гипертензии [3], изучаются генетические и молекулярные предпосылки развития ПКР. Так, роль наследственных синдромов (мутации гена VHL при синдромe Гиппеля–Линдау и др.) признана мировой наукой. В России также продолжается поиск генетических маркеров. В рамках грантов Российского фонда фундаментальных исследований и Российского научного фонда выполнялись исследования по идентификации генетических предикторов агрессивности рака почки [5], изучению эпигенетических изменений (например, реакции генома на модуляцию HIF1A), а также новых сигнальных путей [6], вовлеченных в канцерогенез почки. Результаты этих фундаментальных работ способствуют пониманию патогенеза и могут лечь в основу новых методов профилактики и терапии.

Отдельный интерес представляет связь рака почки с артериальной гипертензией и нарушениями почечного гомеостаза. В исследовании Р. А. Осокина (2022) показано, что у больных ПКР наблюдается повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РААС) как в опухолевой ткани, так и системно. У гипертоников с раком почки усиление локальной РААС наиболее выражено, что указывает на возможную патогенетическую роль РААС в злокачественной трансформации почечной паренхимы и развитии сопутствующей гипертензии [7]. Эти данные отражают одну из гипотез: хроническая ишемия почек и активация РААС при гипертензии могут способствовать канцерогенезу. Исследование подобных биологических связей важно для выявления новых точек приложения терапии (например, роль блокаторов РААС). В то же время с практической точки зрения у пациентов после нефрэктомии по поводу рака почки часто развиваются компенсаторная гипертрофия и гиперфильтрация в контралатеральной почке, что сопровождается повышением артериального давления. По данным С. С. Андреева (2022), после удаления почки отмечаются увеличение размеров оставшейся почки и рост индекса резистентности в почечных сосудах, что ведет к микроваскулярным нарушениям и гипоксии ткани. Добавление в раннем послеоперационном периоде ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента помогало нормализовать артериальное давление, улучшить микроциркуляцию и стабилизировать функцию единственной почки [8]. Данный подход демонстрирует, как знание патогенеза (активация РААС) может быть сразу переведено в плоскость улучшения исходов, в данном случае – профилактики прогрессирования хронической болезни почки у пациентов, перенесших нефрэктомию.

Таким образом, эпидемиологические исследования последнего десятилетия в России подтвердили значимость модифицируемых факторов риска рака почки (курение, ожирение, артериальная гипертензия), что служит основанием для профилактических мероприятий. Регистровые работы позволяют отслеживать динамику заболеваемости и эффективность помощи, указывая на необходимость внедрения скрининговых программ в группах риска. Фундаментальные исследования генетических и молекулярных факторов вносят вклад в понимание природы ПКР и открывают перспективы персонализированной профилактики и ранней диагностики.

Диагностика и прогностические маркеры

Диагностика рака почки за последние годы существенно продвинулась благодаря совершенствованию визуализационных и молекулярных методов. «Золотым стандартом» выявления и стадирования почечных опухолей остается радиологическая визуализация – ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография (КТ) с контрастированием. Внедрение КТ позволило диагностировать все больше бессимптомных опухолей на ранних стадиях. Российские специалисты подчеркивают значение скрининговых УЗИ у групп риска. Например, в исследовании Д.А. Носова (2022) отмечено, что регулярное проведение УЗИ у лиц молодого возраста способствует выявлению раннего рака и в итоге снижает смертность от ПКР в среднем возрасте [9]. Этот вывод согласуется с общемировой тенденцией: рост доли опухолей, обнаруженных случайно на ранней стадии, улучшает прогноз пациентов.

Несмотря на высокую информативность неинвазивных методов, важную роль играет морфологическая верификация. Тонкоигольная биопсия почечной опухоли в прошлом применялась ограниченно, однако в последнее десятилетие ее значимость возросла, особенно при планировании минимально инвазивного лечения (аблация) или системной терапии без удаления почки. В российской практике биопсия все еще не является рутинной для каждой подозрительной опухоли, но используется в сложных случаях (например, множественные опухоли, подозрение на лимфому либо метастаз). Дальнейшее расширение применения биопсии позволит более точно дифференцировать подтипы рака почки до лечения и тем самым выбрать оптимальную тактику.

Интенсивно развиваются молекулярно-генетические и иммуногистохимические методы, улучшающие прогностическую стратификацию. Так, российские исследователи уделяют внимание поиску прогностических биомаркеров агрессивности опухоли. В диссертации А. А. Бреуса (2020) изучена экспрессия ряда факторов роста и их рецепторов в тканях почки и крови у 100 пациентов с локализованным и метастатическим светлоклеточным раком почки. Анализировались также инсулиноподобные факторы роста и связанные с ними белки в опухолевой ткани. Целью было выявить молекулярные отличия между локализованным и генерализованным раком, имеющие прогностическое значение [10]. Подобные исследования помогают понять, какие биологические особенности определяют склонность опухоли к метастазированию.

Отдельное направление – поиск маркеров, позволяющих предсказать течение болезни и ответ на терапию. Группа российских ученых сообщила о разработке комбинированной панели генов для прогнозирования отдаленных метастазов при светлоклеточном ПКР. Сравнивались образцы опухоли больных с метастазами и без них; выявлены гены, чья экспрессия снижается при метастазировании (например, CA9, NDUFA4L2, EGLN3, BHLHE41), а также гены микроРНК, гиперметилирование которых ассоциировано с метастазами (MIR125B-1, MIR137, MIR34B/C и др.). Комбинация этих молекулярных маркеров позволила с точностью до 92 % оценивать вероятность развития метастазов у конкретного пациента [11]. Подобные результаты демонстрируют потенциал персонализированного подхода: в будущем панель генетических и эпигенетических маркеров может использоваться для выделения больных ПКР высокого риска прогрессирования, которым показано более агрессивное лечение или тщательное наблюдение.

Помимо геномных маркеров изучаются и белковые, иммунологические показатели. В частности, внимание привлекает опухолевое микроокружение – иммунные клетки, сосудистая сеть вокруг опухоли. Российские онкологи в 2022 г. приступили к исследованию гетерогенности иммунного микроокружения и ее роли в развитии лекарственной резистентности при ПКР [12]. Ожидается, что результаты помогут выявить иммунологические предикторы ответа на иммунотерапию. Уже сейчас известно, что в ткани почечной опухоли часто присутствуют лимфоциты, макрофаги, но их влияние на прогноз разнородно. Поиск четких иммунных маркеров агрессивности (например, соотношения различных популяций Т-лимфоцитов, экспрессии лиганда рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) на опухоли) – актуальная задача.

Инновационным подходом к диагностике стало применение методов искусственного интеллекта и больших данных. В России получены патенты на программные продукты, помогающие диагностике и прогнозированию. Так, в 2022 г. запатентована программа «Онкомонитор (рак почки)», моделирующая прогрессирование заболевания и рассчитывающая выживаемость пациентов на основе множества факторов [13]. В 2024 г. разработано мобильное приложение «Рак почки», которое с помощью нейросети по КТ-снимкам автоматически определяет стадию опухоли [14]. Эти цифровые инструменты находятся на стыке диагностики и прогностики, предоставляя врачам поддержку в принятии решений. Кроме того, создаются специализированные базы данных: в 2023 г. создана база данных о пациентах с раком почки, перенесших радиочастотную аблацию (РЧА), содержащая детальную клинико-лабораторную информацию и отдаленные результаты [15]. Такая база даст исследователям возможность анализировать эффективность малоинвазивных методов в реальной практике.

В целом в 2012–2024 гг. в российской онкоурологии наблюдается интеграция новых технологий диагностики. Традиционные методы визуализации и гистологии дополняются молекулярными исследованиями опухоли и ее микросреды. Разрабатываются прогностические модели на основе генетического профиля опухоли, которые в перспективе помогут персонализировать терапию. Цифровизация в виде нейросетей и электронных регистров становится важной частью онкодиагностики, что соответствует мировому тренду прецизионной медицины в онкологии.

Хирургическое лечение

Хирургический метод – основной при локализованном раке почки и важнейший компонент комплексного лечения распространенного ПКР. За последнее десятилетие в хирургии рака почки произошел сдвиг в сторону органосохраняющих и минимально инвазивных технологий. Если ранее стандартом даже при относительно небольших опухолях была радикальная нефрэктомия (удаление всей почки), то теперь доказаны преимущества резекции почки (частичного удаления опухоли с сохранением органа) в подходящих случаях. Еще в 2012 г. А. П. Иванов убедительно продемонстрировал преимущество органосохраняющих операций перед нефрэктомией при опухолях T1–T2: выполнение резекции почки обеспечивает сопоставимый онкологический результат при лучшем сохранении функции почек и снижении риска развития хронической почечной недостаточности [16]. Эти данные соответствуют мировым: согласно руководствам, при опухолях до 7 см (T1) предпочтительна резекция почки, если технически выполнима, так как она дает равную онкологическую эффективность при лучшей функциональной сохранности нефрона.

Российские хирурги в своих диссертационных работах всесторонне исследовали вопросы отдаленных результатов резекции и нефрэктомии. Например, С. В. Евсеев (2013) выявил, что после радикальной нефрэктомии происходит прогрессирующее компенсаторное увеличение оставшейся почки, однако объем функционирующей паренхимы снижается в течение года, сопровождаясь ухудшением функции. Кроме того, определены неблагоприятные прогностические факторы риска развития хронической болезни почки у таких пациентов [17]. Это подтверждает важность бережного отношения к нефронному резерву: по возможности выполнять резекции вместо нефрэктомий, а если нефрэктомия неизбежна – тщательно наблюдать за почечной функцией и при необходимости следует принимать меры (как упоминалось выше, назначение ренопротективной терапии).

Одной из ключевых тенденций стало широкое внедрение малоинвазивных операций. Лапароскопическая резекция почки прочно вошла в практику крупных онкоурологических центров России. Еще в 2016 г. И. Я. Скворцов сравнил результаты лапароскопических и открытых резекций у пациентов с локализованным раком почки: лапароскопия продемонстрировала преимущества в раннем послеоперационном периоде (меньшая травматичность, более быстрое восстановление) при отсутствии ухудшения онкологических и функциональных исходов [18]. Схожие выводы сделаны Е. Е. Самарцевой (2018) при сравнении открытых и лапароскопических органосохраняющих операций: был разработан новый мини-доступ через межмышечный промежуток, который позволил минимизировать травму при сохранении эффективности вмешательства [19]. Эти исследования подтверждают, что лапароскопические резекции технически осуществимы и безопасны, обеспечивают онкологический контроль не хуже открытых операций, но с меньшими послеоперационными осложнениями и болевым синдромом.

С середины 2010-х годов в России началось активное применение робот-ассистированных операций при раке почки. Роботизированная хирургическая система (Da Vinci) облегчает выполнение сложных резекций, особенно при трудной локализации опухоли. В 2015 г. М. С. Мосоян провел сравнительный анализ исходов робот-ассистированных, лапароскопических и открытых операций при локализованном ПКР. Показано, что онкологические результаты (частота рецидивов, выживаемость) после роботических нефрэктомий и резекций сопоставимы с открытыми и лапароскопическими вмешательствами. При этом робот-ассистированные операции имеют преимущества в ряде ситуаций: в частности, роботизированная нефрэктомия оказалась предпочтительной при опухолях, расположенных в воротах почки, где открытая и лапароскопическая хирургия затруднены [20]. Данные М. С. Мосояна согласуются с мировой практикой, где робот-ассистированная резекция рекомендована для сложных по расположению опухолей (в воротах, близко к крупным сосудам), поскольку обеспечивает лучшее трехмерное визуальное увеличение и маневренность инструментов. Позднее М. А. Прокопович (2020) сообщил об опыте выполнения робот-ассистированных резекций почки у пациентов с опухолями T1b: проанализирован спектр осложнений, функциональные и онкологические результаты, которые подтвердили безопасность и эффективность метода [21]. В совокупности за последнее десятилетие роботическая хирургия превратилась из новинки в стандартную опцию в ведущих российских центрах, особенно для органосохраняющих вмешательств.

Одно из важных направлений исследований – оптимизация техники резекции почки в целях максимального сохранения функции и снижения осложнений. Проблема ишемического повреждения почечной паренхимы при временном пережатии сосудов при резекции получила множество решений. Традиционно при резекции почки для уменьшения объема кровопотери применяется пережатие почечной артерии («ишемический этап»), однако ишемия может привести к острому повреждению почек, особенно при длительности более 20–30 мин. Российские хирурги предложили несколько инноваций для противоишемической защиты. Например, И. С. Гончар (2017) разработала модифицированный метод защиты правой почки при длительной ишемии во время резекции, а также запатентовала новый способ защиты левой почки при временном отключении от кровотока [22]. Эти методы направлены на снижение ишемического повреждения и улучшение восстановления органа после операции. С. А. Замятнин (2019) также предложил новые способы защиты почек от ишемии при выполнении резекций по поводу местно-распространенного рака почки. Одновременно в его работе внедрены возможности рентгеноэндоваскулярной хирургии для удаления опухолевого тромба, прорастающего в сердце, без длительной полной ишемии. Такой междисциплинарный подход (комбинация открытой и эндоваскулярной техники) позволил успешно оперировать больных с опухолевым тромбом в полых венах на уровне предсердия, минимизируя риски [23].

Некоторые хирурги стремились вовсе отказаться от ишемии при резекции. Так, А. К. Носов (2022) разработал метод безышемической резекции почки с использованием электрогемостаза зоны резекции и фибринового клея вместо традиционного наложения швов. Эта методика позволила выполнять резекции без пережатия артерии даже при сложных локализациях, что обеспечивало лучшее сохранение функционирующей паренхимы и снижало риск послеоперационной почечной недостаточности. В ходе того же исследования предложен ускоренный послеоперационный протокол Fast track, благодаря которому у пациентов после безышемической резекции отмечены более быстрое восстановление и сокращение сроков стационарного лечения [24]. Таким образом, российский опыт подтверждает ценность безышемических технологий, о которых также сообщалось за рубежом (методика zero ischemia резекции почки).

Другой путь снижения ишемических повреждений – минимизация зоны ишемии. Х. Х. Ягубов (2023) показал, что выполнение лапароскопической или робот-ассистированной резекции с селективной ишемией сегмента почки дает отличные онкологические результаты при низком проценте осложнений. Он усовершенствовал технику: выделять ветви почечной артерии 2-го порядка и клипировать только ту ветвь, которая питает сегмент с опухолью, вместо пережатия главного ствола. В результате ишемия ограничивается частью почки, а остальная паренхима продолжает перфузироваться. Применение селективной ишемии особенно целесообразно при опухолях верхнего полюса или на задней поверхности почки – автор рекомендует при таких локализациях максимально мобилизовать и ротировать почку для удобства доступа. Эти технические нюансы позволяют безопасно удалять труднодоступные опухоли лапароскопически с наименьшим ущербом для органа [25].

Постоянное внимание уделяется контролю кровотечения при резекциях. Н. А. Мамедкасимов (2020) сравнил различные методы гемостаза при лапароскопических резекциях – от временного пережатия сосудов до различных способов коагуляции и ушивания паренхимы. Оценивались как непосредственные объем кровопотери и осложнения, так и ближайшие показатели функции [26]. Такие исследования помогают определить оптимальный протокол гемостаза, комбинирующий безопасность (минимум кровотечений) и щадящее отношение к тканям (минимум ишемии).

Помимо улучшения техники самих операций, в 2010-х годах в практику вошли новые альтернативные методы локального лечения почечных опухолей. Речь идет о малоинвазивных аблативных процедурах – криоаблация, РЧА, высокоинтенсивный фокусированный ультразвук и др. В России накоплен определенный опыт их применения, хотя диссертационные работы в основном сосредоточены на комбинировании этих методов с хирургией. Так, И. В. Шевцов (2013) обосновал роль радиочастотно-ассистированной резекции при локализованном раке почки. Методика заключалась в сочетании открытой хирургии с интраоперационной РЧА опухоли для уменьшения кровотечения. Показано, что радикальность РЧА-ассистированной резекции сопоставима с обычной открытой резекцией, при этом достигается более надежный гемостаз: зафиксировано значимое снижение объема интраоперационной кровопотери, а также частоты и тяжести осложнений. Определены показания и противопоказания к использованию радиочастотно-ассистированной резекции [27]. Эти результаты демонстрируют, что аблативные энергии могут успешно интегрироваться в хирургический протокол для улучшения результатов. В другом экспериментальном исследовании (К.А. Фирсов, 2019) изучалась возможность лазерной резекции почки: на модели опухоли почки у крыс показано, что диодный лазер (длина волны 970 нм) способен резецировать почечную паренхиму без кровопотери, ишемизации и ушивания раневой поверхности [28]. Это инновационное направление, потенциально позволяющее в будущем удалять опухоли лазером малоинвазивно и органосохраняюще, но требующее трансляционных исследований на людях.

Хирургия распространенного рака почки

При местно-распространенном процессе (прорастание опухоли в окружающие структуры, тромбоз почечной и нижней полой вен) хирургическое лечение чрезвычайно сложное, но остается единственным потенциально радикальным методом. Российский опыт в этой области отражен в ряде работ. А. К. Бегалиев (2018) сконцентрировался на опухолевом тромбозе нижней полой вены: проанализированы технические особенности резекции нижней полой вены при массивном опухолевом тромбе, показания и противопоказания к таким вмешательствам, а также результаты у прооперированных пациентов [29]. С. А. Замятнин (2019) дополнил, что морфологические характеристики самих тромбов могут влиять на прогноз. В его исследовании изучены гистологические и иммуногистохимические особенности тромбов и показано их влияние на выживаемость. Кроме того, им выявлены факторы риска послеоперационных осложнений в зависимости от протяженности тромба [23]. Значимым новшеством стало применение эндоваскулярных методик: описан случай использования рентгенохирургии для удаления внутрипредсердного участка опухолевого тромба, что позволило избежать травматичной открытой операции на сердце. Подобные комплексные подходы (сочетание открытой, эндоваскулярной и при необходимости искусственного кровообращения) соответствуют современным мировым тенденциям в лечении продвинутого рака почки с тромбами – такие операции выполняются в крупных центрах, и российские хирурги накопили сопоставимый опыт.

При метастатическом раке почки (мРП) хирургия исторически носила паллиативный характер (купирование симптомов, предотвращение осложнений). Однако в эпоху таргетной и иммунной терапии роль хирургии пересматривается – она может улучшать отдаленные результаты в составе комбинированного лечения. В 2000-х годах в зарубежных рандомизированных исследованиях (SWOG и EORTC) показано преимущество циторедуктивной нефрэктомии перед системной терапией интерфероном. В 2010-х годах с появлением таргетных препаратов этот вопрос изучался заново. Российские исследователи также внесли свой вклад. А. В. Климов (2017) анализировал результаты выполнения циторедуктивной (паллиативной) нефрэктомии у отобранных пациентов с метастатическим ПКР, получающих таргетную терапию. Работа позволила определить категории пациентов, которым такая операция приносит пользу, и критерии отбора (биомаркеры, объем метастазов, эффект от терапии) [30].

Кроме того, уделяется внимание хирургическому удалению отдельных метастазов (метастазэктомии) в составе комплексного лечения. И. С. Проскуряков (2021) разработал алгоритмы диагностики метастазов рака почки в печени и поджелудочной железе и показал, что их хирургическое удаление может приводить к длительной выживаемости и предпочтительно по сравнению с одной лишь лекарственной терапией [31]. К. E. Рощина (2023) провела ретроспективный анализ лечения больных с метастазами рака почки в головном мозге: оценены результаты хирургического удаления солитарных метастазов в сочетании с другими методами и выполнена стратификация рисков прогрессирования после нейрохирургического вмешательства [32]. Появляются подходы и к метастазам в скелете. Так, К. А. Борзов (2019) изучил данные пациентов с поражением позвоночника, выявил прогностические факторы (в том числе индексы распространенности опухоли в позвонке) и на их основе разработал шкалу прогноза, позволяющую разделить больных на группы риска и подобрать оптимальный объем операции для каждой [33]. Таким образом, метастазэктомия при раке почки рассматривается как часть персонализированного подхода – для отдельных пациентов агрессивное хирургическое лечение метастазов оправданно, увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни.

Комплексное сочетание хирургии и лекарственной терапии – еще одна область исследований. П. С. Борисов (2019) оценил эффективность комбинированного лечения 147 пациентов с мРП: выполнялись метастазэктомии в сочетании с таргетной терапией. Впервые установлено, что общая выживаемость больных зависит от последовательности применения таргетной терапии и хирургического удаления опухолевых очагов. В частности, было показано, что проведение неполной циторедукции (удаление части опухолевого объема) перед стартом таргетной терапии может влиять на последующую эффективность лечения. Также выявлено, что выбор препарата 1-й линии (сунитиниб, пазопаниб и т. д.) и последовательность смены таргетных агентов отражаются на общей выживаемости. Дополнительно автор предложил новые показатели, улучшающие прогностическую ценность классических критериев MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) как по времени до прогрессирования, так и по общей выживаемости [34]. Эти данные согласуются с результатами международных исследований (например, исследований по нефрэктомии при терапии сунитинибом – CARMENA, SURTIME) и подчеркивают сложность принятия решений при мРП: важны правильный отбор пациентов для хирургии и оптимальная интеграция операций в схемы системного лечения.

Таким образом, хирургические исследования 2012–2024 гг. в России охватывают широкий спектр проблем – от совершенствования технических приемов резекции при раннем раке до мультидисциплинарных операций при запущенных стадиях. Внедрение лапароскопии и робота, разработка методов защиты почки от ишемии, применение аблативных технологий – все это позволило снизить травматичность лечения и улучшить функциональные результаты. Одновременно переоценена роль хирургии в метастатическом контексте: российские данные подтверждают, что при правильном подходе операция способна продлевать жизнь даже больным с отдаленными метастазами, особенно в сочетании с эффективной системной терапией. Эти достижения отечественной онкоурологии соответствуют мировым тенденциям, свидетельствуя о высоком уровне интеграции российских хирургов в глобальное профессиональное сообщество.

Системная лекарственная терапия

За период 2012–2024 гг. системное лечение рака почки претерпело качественную эволюцию – от монотерапии цитокинами до комбинаций таргетных и иммунных препаратов. В начале 2010-х годов основой терапии метастатического ПКР были таргетные препараты, нацеленные на сигнальные пути ангиогенеза и mTOR (механическая мишень рапамицина). К 2012 г. в России были доступны сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, акситиниб, темсиролимус, эверолимус – они вошли в клинические рекомендации как стандартная 1-я и последующие линии терапии. Российские диссертационные исследования активно включались в изучение эффективности и оптимального применения этих средств.

Одним из первых крупных исследований стала докторская диссертация Д. А. Носова (2012), посвященная новым возможностям лекарственного лечения мРП. В ее рамках проанализированы результаты терапии 457 больных мРП, в том числе изучена эффективность нового ингибитора рецепторов сосудистого эндотелия тивозаниба. Было доказано, что тивозаниб обладает высокой противоопухолевой активностью и хорошо переносится пациентами [9]. Этот вывод согласуется с данными международного исследования TIVO-1, в котором тивозаниб показал увеличение безрецидивной выживаемости по сравнению с сорафенибом. Помимо таргетных препаратов, Д. А. Носов исследовал перспективу иммунотерапии вакцинами: продемонстрировано, что аутологичная дендритно-клеточная вакцина способна индуцировать противоопухолевый иммунный ответ у пациентов с мРП. Выделены иммунологические факторы, предсказывающие клиническую эффективность вакцинотерапии. Хотя впоследствии акцент в иммунотерапии сместился на ингибиторы контрольных точек, данная работа стала одним из пионерских трудов по иммунотаргетным подходам в России. Также Д. А. Носовым разработана прогностическая модель для стратификации больных мРП на группы риска в целях оптимизации назначения таргетных препаратов. В условиях появления множества препаратов такая стратификация крайне актуальна: она позволяет персонализировать выбор терапии (например, определить, кому лучше подходит тот или иной ингибитор тирозинкиназ).

Дальнейшие исследования были направлены на улучшение результатов таргетной терапии. Поскольку таргетные препараты не излечивают, а лишь сдерживают болезнь, возникла идея использовать их перед операцией для уменьшения опухолевой массы. В 2017 г. З. А. Юрмазов исследовал возможность неоадъювантной таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ (пазопаниб или эверолимус) у пациентов с мРП [35]. Предполагалось, что предоперационное уменьшение опухоли может облегчить хирургическое вмешательство или улучшить исходы. Результаты показали допустимость и безопасность подобного подхода у части больных, хотя вопрос о его влиянии на выживаемость остается дискутабельным (мировые исследования в эту же эпоху не выявили однозначной пользы неоадъювантного применения таргетных средств при мРП). Тем не менее опыт Томского НИИ онкологии (З.А. Юрмазов) послужил основой для дальнейших комбинированных схем.

Один из центральных вопросов: нужно ли выполнять нефрэктомию у больных мРП, получающих таргетную терапию? К началу 2010-х годов стало понятно, что хотя таргетные агенты эффективны, удаление первичной опухоли (циторедуктивная нефрэктомия) может оставаться важным элементом лечения. А. В. Климов (2017) в исследовании специально оценил результаты паллиативной нефрэктомии у пациентов, уже получающих таргетные препараты. В работе показано, что даже на фоне системного лечения хирургическое удаление почки с первичной опухолью может быть оправданно у отдельных больных – при хорошем общем состоянии, ограниченном объеме метастазов и контролируемом течении болезни на фоне терапии [30]. Это созвучно международному исследованию CARMENA (2018), где нефрэктомия не дала преимуществ всем подряд пациентам, но последующий анализ указывал на выгоду для молодых пациентов с единственным метастатическим очагом. В целом вывод А. В. Климова о том, что циторедуктивная нефрэктомия должна выполняться у тщательно отобранных пациентов, актуален и сегодня.

Постепенно в конце 2010-х годов в лечение мРП ворвалась иммунотерапия ингибиторами контрольных точек (анти-PD-1/PD-L1, анти-CTLA-4). Впервые за десятилетия была показана возможность значимого увеличения общей выживаемости. Так, препарат ниволумаб продемонстрировал повышение 2-летней выживаемости и качества жизни по сравнению с эверолимусом (CheckMate-025, 2015). Комбинация ниволумаба с ипилимумабом позволила достичь длительных полных ремиссий у части пациентов (CheckMate-214, 2018). Иммунотерапия изменила парадигму лечения мРП во всем мире [36]. В российскую клиническую практику ингибиторы PD-1 начали входить в 2016–2017 гг. и к 2020 г. они были включены в отечественные стандарты лечения (например, комбинация ниволумаб + ипилимумаб как 1-я линия при промежуточном и плохом прогнозе). Российские исследователи также начали накапливать опыт применения этих препаратов. В исследовании 2023 г. отмечено, что результаты применения ингибиторов PD-1 в реальной практике несколько уступают данным клинических исследований [36]. Причины могут быть в более тяжелом профиле пациентов, сопутствующих заболеваниях и др. Тем не менее иммунотерапия прочно заняла место в 1-й и 2-й линиях лечения мРП в России. Появились российские работы, посвященные анализу предикторов ответа на иммунотерапию. В частности, изучаются молекулы контрольных точек, иммунный инфильтрат опухоли и циркулирующие биомаркеры. Так, упоминавшийся грант (Е.А. Иванова, 2022) нацелен на поиск микроРНК в экзосомах, связанных с ответом на иммунотерапию при ПКР [37].

Помимо иммунопрепаратов, в конце 2010-х – начале 2020-х годов появились новые таргетные агенты и комбинации. В международных исследованиях доказана эффективность комбинации иммунного и таргетного препарата (например, пембролизумаб + акситиниб, авелумаб + акситиниб), что вошло в стандарты. В России эти комбинации стали применяться в 2020-х годах, но серьезных диссертационных исследований по ним отечественными авторами пока не опубликовано ввиду их относительной новизны. Тем не менее российские пациенты участвовали в глобальных клинических испытаниях новых препаратов (например, в исследованиях по кабозантинибу, ленватинибу + пембролизумабу и др.), а следовательно, отечественные онкологи обладают экспертными знаниями и в этих методах.

Отдельного внимания заслуживают исследования, направленные на персонализацию терапии. Учитывая наличие многих опций, остро стоит вопрос, как выбрать оптимальную последовательность и комбинацию лечения для конкретного больного. Мы уже упоминали модель прогноза Д. А. Носова для таргетной терапии [9] и анализ П. С. Борисова [34] по очередности терапии и хирургии. Дополнительно А. В. Новик (2022) провел крупное исследование с оценкой иммунологических показателей у 588 пациентов, получавших противоопухолевую терапию по поводу разных солидных опухолей (включая рак почки). Цель – разработать подходы к персонифицированной системной терапии на основе иммунного статуса. Хотя эта работа охватывала несколько нозологий, ее результаты внесли вклад в понимание того, как противоопухолевая терапия (в том числе таргетная и иммунотерапия) влияет на иммунную систему и как иммунный профиль пациента может определять выбор лечения [38].

Наконец, стоит отметить, что в России продолжается разработка оригинальных препаратов и схем. Так, в 2014 г. отечественный тивозаниб был близок к регистрации (однако его выведение на рынок задержалось). Ведутся исследования по использованию известных препаратов при новых показаниях (репозиционирование), комбинированию таргетных агентов между собой и с химиотерапией (хотя химиотерапия при ПКР малочувствительна, есть попытки повысить ее эффективность). Интересным направлением является адъювантная терапия (лекарственное лечение после нефрэктомии у пациентов группы высокого риска рецидива). В 2017–2020 гг. международные исследования (ASSURE, S-TRAC, PROTECT) дали противоречивые результаты по адъювантной таргетной терапии. В России адъювантное лечение не было стандартом до недавнего времени, но с появлением данных об эффективности адъювантного пембролизумаба (2021) этот вопрос вновь актуален. Можно ожидать, что в ближайшие годы появятся российские работы, посвященные адъювантной иммунотерапии после нефрэктомии.

Таким образом, за последнее десятилетие системная терапия рака почки эволюционировала от монотерапии таргетными препаратами до сложных алгоритмов, включающих иммунотерапию и их комбинации. Российская наука шла в ногу с мировыми трендами: выполнялись исследования новых препаратов (тивозаниб), разрабатывались схемы сочетания операции и терапии, появлялись национальные данные по таргетной и иммунной терапии. Внедрение ингибиторов контрольных точек в России несколько запоздало относительно Запада, но к 2023 г. отечественные рекомендации полностью стали соответствовать международным, а клинический опыт с ними стремительно накапливается [36]. Ключевой задачей остается дальнейшая индивидуализация лечения. И здесь российские исследователи активно ищут новые прогностические и предиктивные маркеры, способные оптимизировать выбор терапии для каждого пациента.

Инновации и перспективы

Российские исследования по раку почки, проведенные в 2012–2024 гг., продемонстрировали приверженность принципам инноваций. Значительная часть работ носила прикладной характер – от разработки новых хирургических инструментов и методик до создания программного обеспечения для медицины. Параллельно выполнялись крупные фундаментальные проекты, закладывающие основу для будущих прорывов.

В области хирургии несколько предложенных российских методик (безышемическая резекция с электро- и клеевым гемостазом, селективная сегментарная ишемия, интеграция РЧА в открытую операцию, эндоваскулярное удаление опухолевых тромбов) можно отнести к новаторским на мировом уровне. Их внедрение потенциально улучшает результаты лечения и снижает травматичность операций. Некоторые из этих подходов уже приняты на вооружение в ведущих клиниках, другие требуют дальнейшего изучения и подтверждения на широких выборках.

В сфере лекарственной терапии главным инновационным достижением десятилетия стала, безусловно, иммунотерапия. Россия, как и другие страны, переживает этот «иммунный бум»: появляются новые показания, комбинированные режимы. Важная задача – сделать современные дорогие препараты доступными для всех нуждающихся пациентов. Позитивно, что отечественные исследователи не только перенимают иностранный опыт, но и вносят свой вклад, например, в изучение реальной эффективности иммуноонкологических препаратов в российской популяции и поиск локальных биомаркеров ответа. Это поможет адаптировать глобальные достижения под условия национальной системы здравоохранения.

Цифровизация и искусственный интеллект – неотъемлемая часть инноваций. Созданные в России алгоритмы на основе нейросетей для распознавания изображений (патентованное приложение для анализа КТ) и прогнозирования (программа «Онкомонитор») свидетельствуют о высоком научном потенциале в этой сфере. В будущем они могут лечь в основу решений по автоматизированному скринингу КТ-исследований, стратификации пациентов по риску и формированию персональных планов наблюдения.

Еще одно перспективное направление – телемедицина и мобильные приложения для пациентов. Уже есть приложения, помогающие пациентам ориентироваться в лечении рака почки, отслеживать симптомы и связываться с врачами. В условиях географической протяженности России развитие телемедицинских услуг позволит нивелировать неравномерность доступа к высококвалифицированной помощи для пациентов из отдаленных регионов.

Наконец, отмечается рост междисциплинарных проектов. Рак почки – заболевание, лежащее на стыке онкологии, урологии, нефрологии, иммунологии, генетики. Совместные исследования (как клинические, так и лабораторные) с участием специалистов разных профилей становятся нормой. Пример – создание базы данных пациентов, перенесших РЧА: она интересна не только хирургам, оценивающим эффективность аблации, но и клиническим фармакологам (для оценки отдаленных результатов), генетикам (для поиска корреляций с молекулярными характеристиками) и экономистам здравоохранения (для анализа стоимости и выгоды новых методов). Такие интегративные ресурсы ускоряют генерацию нового знания.

В перспективе ближайших лет можно ожидать появления в России новых молекулярных тестов для отбора терапии (например, профилирование экспрессии генов по типу вышеупомянутой панели для прогноза метастазов [11]), широкой доступности секвенирования опухолей, расширения показаний для органосохраняющих операций (вплоть до лечения опухолей большего размера после неоадъювантной терапии), совершенствования лучевых методик (появление протонной терапии метастазов рака почки, новых радиоизотопных методов). Инновации также ожидаются в лекарственных средствах: активно идут испытания молекул нового класса – биспецифических антител, клеточной терапии (CAR-T/NK) против мишеней при ПКР, терапевтических вакцин на новых платформах. Российская наука уже сейчас участвует в ряде международных многоцентровых исследований этих подходов, а при наличии поддержки возможно и развитие отечественных технологий.

Обсуждение

Анализ диссертационных исследований и инновационных проектов в российской науке, посвященных раку почки (2012–2024), показал, что отечественная онкоурология динамично развивается и в целом соответствует мировым тенденциям. Российские ученые внесли существенный вклад во все аспекты проблемы.

Эпидемиология и профилактика. Проведены масштабные региональные исследования заболеваемости, подтверждена роль основных факторов риска (курение, ожирение, артериальная гипертензия), разработаны программы раннего выявления и маршрутизации пациентов. Эти данные использованы для совершенствования организационных подходов в онкоурологической службе.

Диагностика. Улучшены радиологические методы обнаружения опухолей, растет использование нефробиопсии для верификации. Ведутся работы по созданию прогностических молекулярных панелей и поиску маркеров ответа на терапию. Интегрируются цифровые технологии – от нейросетей для расшифровки КТ до специализированных баз данных, что повышает качество диагностики и объем доступной для анализа информации.

Хирургическое лечение. Подтверждена онкологическая целесообразность органосохраняющих операций при раннем раке почки; лапароскопические и робот-ассистированные резекции внедрены повсеместно, демонстрируя отличные результаты. Предложены оригинальные методики снижения ишемического повреждения (безышемическая резекция, селективное пережатие сегментарных артерий) и улучшения гемостаза. Разработаны подходы к хирургии местно-распространенного рака (удаление опухолевых тромбов с привлечением смежных технологий). В метастатическом контексте уточнены показания к циторедуктивной нефрэктомии и метастазэктомии, показано их положительное влияние на выживаемость у определенных групп больных.

Лекарственная терапия. Российские исследования новых таргетных агентов (например, тивозаниба) способствовали внедрению дополнительных опций. Проведен ряд работ по оптимизации последовательности таргетной терапии и сочетания ее с хирургическими методами. Иммунотерапия открыла новые горизонты в лечении мРП, и российский клинический опыт с ингибиторами PD-1/PD-L1 подтверждает их эффективность, хотя реальная практика требует учета особенностей национальной популяции. Начаты исследования по персонализации выбора терапии на основе иммунологических и генетических характеристик пациента.

В целом за указанный период отечественная наука не только осваивала передовые мировые достижения, но и генерировала собственные инновационные решения. Многие результаты российских диссертаций имеют прикладное значение и уже внедрены в клиническую практику, что отражается на улучшении показателей выживаемости и качества жизни пациентов. Смертность от рака почки в России постепенно снижается, в том числе благодаря более ранней диагностике и совершенствованию терапии.

Вызовы, тем не менее, остаются. Рак почки на поздних стадиях по-прежнему трудноизлечим; 5-летняя выживаемость при метастатическом ПКР составляет около 12 % [39], что требует дальнейшего поиска радикальных методов. Необходимо продолжать работу над выявлением пациентов, которые выиграют от той или иной стратегии (оперативной, лекарственной или их сочетания). Следует восполнять пробелы в знаниях. Например, изучать редкие гистологические варианты рака почки, разрабатывать новые подходы к лечению химиорезистентных случаев, исследовать механизмы лекарственной резистентности.

Одной из важных задач остается интеграция результатов исследований в стандарты помощи по всей стране. Диссертационные работы зачастую проводятся в крупных федеральных центрах, внедрение их выводов на уровне региональных онкодиспансеров может встречать трудности из-за недостатка ресурсов или кадров. Поэтому требуются распространение передового опыта, обучение специалистов, развитие онкоурологической службы в регионах.

Заключение

В качестве заключения следует сказать, что российская наука за 2012–2024 гг. значительно обогатила понимание проблематики рака почки и предложила новые методы борьбы с ним. Комплексный подход – от эпидемиологии до молекулярной биологии, от скрининга до высокотехнологичной хирургии и таргетной иммунотерапии – позволил добиться прогресса. Дальнейшее развитие возможно на основе междисциплинарных исследований, международного сотрудничества и поддержки инноваций. Все это внушает оптимизм, что в будущем удастся еще более повысить эффективность лечения злокачественных новообразований почки и снизить смертность от этого грозного заболевания.

About the authors

V. А. Vorobev

Bashkir State Medical University, Ministry of Health of Russia; Irkutsk State Medical University, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: denecer@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3285-5559
Russian Federation, 3 Lenina St., Ufa 450008; 1 Krasnogo Vosstaniya St., Irkutsk 664003

D. S. Mickevich

Regional Oncology Dispensary, Irkutsk

Email: dmitri.mitskevich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5142-9200
Russian Federation, 32 Frunze St., Irkutsk 664035

O. V. Baklanova

Irkutsk State Medical University, Ministry of Health of Russia; Regional Oncology Dispensary, Irkutsk

Email: urolog.irk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2331-506X
Russian Federation, 1 Krasnogo Vosstaniya St., Irkutsk 664003; 32 Frunze St., Irkutsk 664035

G. R. Akperov

Regional Oncology Dispensary, Irkutsk

Email: gadirxxxakperov@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-6317-3898
Russian Federation, 32 Frunze St., Irkutsk 664035

I. P. Popov

Regional Oncology Dispensary, Irkutsk

Email: pivan1982@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9919-4129
Russian Federation, 32 Frunze St., Irkutsk 664035

References

Supplementary files