Personalized approach to systemic treatment of bladder cancer: molecular and genetic markers and new therapeutic strategies (literature review)

Full Text

Введение

Рак мочевого пузыря (РМП) представляет собой гетерогенную группу злокачественных новообразований эпителия, которые характеризуются различными молекулярно-генетическими нарушениями, обусловливающими особенности развития и клинического течения неопластического процесса [1].

Рак мочевого пузыря является наиболее распространенным злокачественным новообразованием мочевыделительной системы. Согласно статистическим отчетам GLOBOCAN Международного агентства по изучению рака (Agency for Research on Cancer, IARC), в мире РМП занимает 9-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями с глобальной ежегодной частотой выявления более чем 500 тыс. случаев и 12-е место в структуре смертности с более чем 200 тыс. летальных исходов в год [2]. К 2040 г. ожидается прирост ежегодной заболеваемости РМП и смертности от него на 73 и 87 % соответственно [3]. По данным статистического отчета А. Д. Каприна и соавт., в 2023 г. в России зарегистрировано 17 326 новых случаев РМП и 6005 летальных исходов, что составляет 2,6 и 2,1 % в структуре онкологической заболеваемости и смертности соответственно [4].

Более чем в 90 % случаев в мочевом пузыре верифицируется уротелиальная карцинома [5]. В зависимости от наличия инвазии в мышечный слой РМП классифицируется на немышечно-инвазивный и мышечно-инвазивный (МИРМП) подтипы. Более чем в половине случаев на момент инициальной диагностики верифицируется немышечно-инвазивный РМП [6], ассоциированный с благоприятным прогнозом и 5-летней общей выживаемостью (ОВ), достигающей 90 % [7]. МИРМП, в свою очередь, характеризуется менее благоприятным прогнозом: на момент инициальной диагностики у 10–50 % пациентов идентифицируются регионарные и/или отдаленные метастазы, а 5-летняя ОВ составляет 40–60 % [8, 9].

В современной клинической практике выбор оптимальной стратегии лечения РМП в большинстве случаев основан на клинико-патоморфологических характеристиках и не опирается на специфические биомаркеры и предикторы терапевтического ответа. Однако результаты терапии пациентов с сопоставимыми стадиями и степенью дифференцировки опухоли существенно различаются. В связи с этим существует острая необходимость поиска дополнительных прогностических и предиктивных маркеров в целях стратификации пациентов и оптимизации тактики лечения. Данный вопрос активно промотировался в течение последних нескольких десятилетий.

В конечном итоге международным урологическим консенсусом на основании комплексного анализа 1750 образцов МИРМП из 18 доступных исследовательских проектов, в частности The Cancer Genome Atlas, University of North Carolina, MD Anderson Cancer Center, Cartes d’Identité des Tumeurs (CIT) – Curie, Baylor и Lund и др., была сформирована клинико-молекулярная база данных МИРМП. На ее основании в 2020 г. предложена молекулярно-генетическая классификация, включающая 6 молекулярных подтипов РМП: люминальный папиллярный, люминальный неспецифический, люминальный нестабильный, богатый стромой, базально-/плоскоклеточноподобный и нейроэндокринноподобный подтипы. Было продемонстрировано, что с более благоприятным прогнозом ассоциировались люминальный папиллярный, люминальный неспецифический и богатый стромой подтипы, с менее благоприятным – люминальный нестабильный, базально-/плоскоклеточноподобный и нейроэндокринноподобный подтипы (p <0,001).

На основании ретроспективного анализа было установлено, что неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) может быть эффективна при базально-/плоскоклеточноподобном и люминальном нестабильном подтипах, а анти-PD-(L)1-терапия – при люминальном неспецифическом, люминальном нестабильном и нейроэндокринноподобном подтипах. Комплексное молекулярное профилирование также позволило идентифицировать прогностические и терапевтические мишени, в частности альтерации генов FGFR3, TP53, PIK3CA, HER2 (ERBB2) и др. [10].

Молекулярно-генетические предикторы ответа на химиотерапию

Уже более 30 лет цисплатинсодержащие режимы химиотерапии остаются стандартом лечения при локализованном МИРМП, а также при прогрессирующем и метастатическом РМП. Однако полного ответа на лечение удается достичь только у трети пациентов [11]. Идентификация молекулярных предикторов ответа на химиотерапию остается важной задачей в развитии персонализированной терапии РМП. Репрезентативные данные обзора клинических исследований и статистически значимые молекулярно-генетические маркеры чувствительности РМП к стандартной химиотерапии представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Молекулярно-генетические маркеры чувствительности рака мочевого пузыря к стандартной химиотерапии

Table 1. Molecular and genetic markers of bladder cancer sensitivity to standard chemotherapy

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Схема лечения Treatment scheme	Ответ на лечение в когорте пациентов с молекулярно-генетическими изменениями Response to treatment in cohort of patients with molecular and genetic changes	Клиническая значимость Clinical significance	Источник Source
ERBB2	n = 71 13 % ERBB2mut	НАХТ: MVAC, GC, гемцитабин + карбоплатин NACT: MVAC, GC, gemcitabine + carboplatin	CR (ypT0) при ERBB2mut – 100 % CR (ypT0) for ERBB2mut – 100 %	ERBB2mut связаны с CR (ypT0) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,003) ERBB2mut is associated with CR (ypT0) to platinum-based NACT (p = 0.003)	[15]
FGFR3, PIK3CA, ERBB2	n = 52 27 % FGFR3mut 12 % PIK3CAmut 6 % ERBB2mut	НАХТ: GC NACT: GC	CR (ypT≤1) при FGFR3mut, PIK3CAmut, ERBB2mut – 100 % CR (ypT≤1) for FGFR3mut, PIK3CAmut, ERBB2mut 100 %	FGFR3mut, PIK3CAmut, ERBB2mut связаны с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,01, p = 0,32 и p = 0,56) FGFR3mut, PIK3CAmut, ERBB2mut are associated with CR (ypT0) to platinum-based NACT (p = 0.01, p = 0.32 and p = 0.56)	[16]
ERCC2	n = 50 18 % ERCC2mut	НАХТ: MVAC, GC, ddGC NACT: MVAC, GC, ddGC	CR (ypT0/Tis) при ERCC2mut – 100 % CR (ypT0/Tis) for ERCC2mut – 100 %	ERCC2mut связаны CR (ypT0/Tis) на платиносодержащую НАХТ (p <0,001) ERCC2mut is associated with CR (ypT0/Tis) to platinum-based NACT (p <0.001)	[12]
	n = 48 21 % ERCC2mut	НАХТ: MVAC, GC NACT: MVAC, GC	CR (ypT0/Tis/Ta) при ERCC2mut – 80 % CR (ypT0/Tis/Ta) for ERCC2mutt – 80 %	ERCC2mut связаны с CR (ypT0/Tis/Ta) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,01) и более длительной ОВ (p = 0,03) ERCC2mut is associated with CR (ypT0/Tis/Ta) to platinum-based NACT (p = 0.01) and longer OS (p = 0.03)	[13]
	n = 165 7 % ERCC2mut	НАХТ: MVAC, GC, CNV NACT: MVAC, GC, CNV	CR (ypT≤1) при ERCC2mut – 82 % CR (ypT≤1) for ERCC2mut – 82 %	ERCC2mut связаны с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,009) ERCC2mut is associated with CR (ypT≤1) to platinum-based NACT (p = 0.009)	[14]
	n = 71 11 % ERCC2mut	НАХТ: MVAC, GC, гемцитабин + карбоплатин NACT: MVAC, GC, gemcitabine + carboplatin	CR (ypT0) при ERCC2mut – 75 % CR (ypT0) for ERCC2mut – 75 %	ERCC2mut распространены в когорте CR (ypT0) на платиносодержащую НАХТ ERCC2mut are common in CR (ypT0) to platinum-based NACT cohort	[15]
ERCC1 (экспрессия) ERCC1 (expression)	n = 52 92 % ERCC1 >1	НАХТ: GC NACT: GC	CR (ypT≤1) при экспрессии ERCC1 >1 – 81 % CR (ypT≤1) for ERCC1 expression >1 – 81 %	Экспрессия ERCC1 >1 связана с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,011) ERCC1 expression >1 is associated with CR (ypT≤1) to platinum-based NACT (p = 0.011)	[16]

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Схема лечения Treatment scheme	Ответ на лечение в когорте пациентов с молекулярно-генетическими изменениями Response to treatment in cohort of patients with molecular and genetic changes	Клиническая значимость Clinical significance	Источник Source
ATM, RB1, FANCC	n = 58 38 % ATMmut, RB1mut, FANCCmut	НАХТ: ddMVAC, ddGC NACT: ddMVAC, ddGC	CR (ypT1≤1) при ATMmut, RB1mut, FANCCmut – 91 %. 5-летняя ОВ: ATMmut, RB1mut, FANCCmut 85 % vs ATMwt, RB1wt, FANCCwt 46 % CR (ypT1≤1) in ATMmut, RB1mut, FANCCmut – 91 %. 5-year OS: ATMmut, RB1mut, FANCCmut 85 % vs ATMwt, RB1wt, FANCCwt 46 %	ATMmut, RB1mut, FANCCmut связаны с CR (ypT≤1) при ddMVAC (p <0,001) и ddGC (p = 0,033), а также с более длительной ОВ (p = 0,0043) ATMmut, RB1mut, FANCCmut are associated with CR (ypT≤1) to ddMVAC (p <0.001) and ddGC (p = 0.033), as well as longer OS (p = 0.0043)	[17, 18]
DDR	n = 39 23 % DDRmut	НАХТ: ddGC NACT: ddGC	CR (ypT≤1) при DDRmut – 89 %. 2-летняя БРВ: DDRmut 100 % vs DDRwt 61 % CR (ypT≤1) for DDRmut – 89 %. 2-year RFS: DDRmut 100 % vs DDRwt 61 %	DDRmut связаны с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ и более длительной 2-летней БРВ в сравнении с DDRwt (p = 0,07) DDRmut is associated with CR (ypT≤1) to platinum-based NACT and longer 2-year RFS compared to DDRwt (p = 0.07)	[19]
DDR	n = 100 47 % DDRmut	Цисплатин-/карбоплатинсодержащая полихимиотерапия Cisplatin-/carboplatin-based polychemotherapy	Медиана ВБП: DDRmut 9,3 vs DDRwt 6,0 мес. Медиана ОВ: DDRmut 23,7 vs DDRwt 13,0 мес Median PFS: DDRmut 9.3 vs DDRwt 6.0 months. Median OS: DDRmut 23.7 vs DDRwt 13.0 months	DDRmut связаны с более длительной ВБП и ОВ в сравнении с DDRwt (p <0,007) DDRmut is associated with longer PFS and OS compared to DDRwt (p <0.007)	[20]
CTR1 (экспрессия) CTR1 (expression)	n = 44 43 % CTR1	Цисплатин-/карбоплатинсодержащая НАХТ Cisplatin-/carboplatin-based NACT	CR (ypT≤1) при экспрессии CTR1 3+ – 68 % CR (ypT≤1) for CTR1 expression 3+ – 68 %	Экспрессия CTR1 3+ связана с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,0076) CTR1 expression 3+ is associated with CR (ypT≤1) to platinum-based NACT (p = 0.0076)	[21]
BRCA1 (экспрессия) BRCA1 (expression)	n = 57 68 % BRCA1	НАХТ: CMV, GC NACT: CMV, GC	CR (ypT≤1) при экспрессии мРНК BRCA1 ≤26,77 – 62 %. Медиана ОВ: 168 мес у пациентов с низким/средним уровнем и 34 мес у пациентов с высоким уровнем экспрессии CR (ypT≤1) for BRCA1 mRNA expression ≤26.77 – 62 %. Median OS: 168 months in patients with low/intermediate expression level and 34 months in patients with high expression level	Экспрессия мРНК BRCA1 ≤26,77 связана с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ (p = 0,01) и более длительной 5-летней ОВ (p = 0,002) BRCA1 mRNA expression ≤26.77 is associated with CR (ypT≤1) to platinum-based NACT (p = 0.01) and longer 5-year OS (p = 0.002)	[22]

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Схема лечения Treatment scheme	Ответ на лечение в когорте пациентов с молекулярно-генетическими изменениями Response to treatment in cohort of patients with molecular and genetic changes	Клиническая значимость Clinical significance	Источник Source
BRCA1, ERCC1 и CTR1 (экспрессия) BRCA1, ERCC1 and CTR1 (expression)	n = 64 42 % BRCA1, 36 % ERCC1, 38 % CTR1	НАХТ: GC NACT: GC	CR (ypT≤1) при экспрессии мРНК BRCA1 ≤4,65, ERCC1 ≤5,35, CTR1 ≥16,35 – 85, 83 и 75 % соответственно. 1,5-летняя БРВ: при экспрессии мРНК BRCA1 ≤4,65 – 92,3 % vs 55,6 % при >4,65; ERCC1 ≤5,35 – 92 % vs 56,8 % при >5,35; CTR1 ≥16,35 – 84,8 % vs 65 % при <16,35 CR (ypT≤1) for BRCA1 ≤4.65, ERCC1 ≤5.35, CTR1 ≥16.35 mRNA expression 85, 83 and 75 %, respectively. 1.5-year RFS: BRCA1 mRNA expression ≤4.65, 92.3 % vs 55.6 % for >4.65; ERCC1 ≤5.35, 92 % vs 56.8 % for >5.35; CTR1 ≥16.35, 84.8 % vs 65 % for <16.35	Низкий уровень экспрессии мРНК генов BRCA, ERCC1 и высокий уровень экспрессии мРНК гена CTR1 связаны с CR (ypT≤1) на платиносодержащую НАХТ (p <0,001) и более длительной БРВ (p = 0,002, p = 0,006 и p = 0,036 соответственно) Low expression levels of BRCA, ERCC1 mRNA and high expression level of CTR1 mRNA are associated with CR (ypT≤1) to platinum-based NACT (p <0.001) and longer RFS (p = 0.002, p = 0.006 and p = 0.036, respectively)	[23]
MSI	n = 1194 2 % MSI	Химиотерапия у 6 пациентов с MSI-H Chemotherapy in 6 patients with MSI-H	Исходное прогрессирование у 66,7 % Initial progression in 66.7 %	Статус MSI-H связан с отсутствием ответа на химиотерапию и короткой ВБП (медиана 2,6 мес) MSI-H status is associated with absence of response to chemotherapy and short PFS (median 2.6 months)	[24]
Примечание. НАХТ – неоадъювантная химиотерапия; mut – мутантный (mutant); MVAC – метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин; ddMVAC – дозоинтенсифицированный MVAC (dose-dense MVAC); GC – гемцитабин, цисплатин; ddGC – дозоинтенсифицированный гемцитабин, цисплатин (dose-dense GC); CMV – цисплатин; метотрексат; винбластин; CR – полный ответ; ОВ – общая выживаемость; wt – дикий тип (wild type); БРВ – безрецидивная выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; мРНК – матричная РНК; MSI – микросателлитная нестабильность; MSI-H – высокий статус микросателлитной нестабильности. Note. NACT – neoadjuvant chemotherapy; mut – mutant; MVAC – methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin; ddMVAC – dose-dense MVAC; GC – gemcitabine, cisplatin; ddGC – dose-dense gemcitabine, cisplatin; CMV – cisplatin; methotrexate; vinblastine; CR – complete response; OS – overall survival; wt – wild type; RFS – recurrence-free survival; PFS – progression-free survival; mRNA – messenger RNA; MSI – microsatellite instability; MSI-H – high microsatellite instability.

 

В исследовании E.M. van Allen и соавт. анализ результатов полноэкзомного секвенирования парных образцов опухолевой ткани и нативной ДНК у 50 пациентов с МИРМП, получивших НАХТ на основе цисплатина с последующей цистэктомией (25 пациентов с полным ответом (pT0/pTis) и 25 с частичным ответом (pT2+)), продемонстрировал статистически значимую связь соматических мутаций в гене ERCC2 с полным ответом на НАХТ (p <0,001) [12]. Предиктивная роль мутаций ERCC2 в прогнозировании полного ответа на НАХТ также доказана в работах D. Liu и соавт. и А. Gil-Jimenez и соавт. [13, 14]. В свою очередь, в исследовании D. Liu и соавт. представлена связь мутаций ERCC2 с более длительной ОВ после химиотерапии (p = 0,03) [13].

В работе F. H. Groenendijk и соавт. (n = 71) продемонстрировано, что с полным ответом на химиотерапию при РМП помимо мутаций ERCC2 ассоциированы миссенс-мутации в гене ERBB2 (HER2/NEU), идентифицируемые в 13 % случаев (p = 0,003) [15].

В исследовании Z. Yang и соавт. исключительно в группе пациентов с полным ответом (19/39; p <0,01) идентифицировались мутации в генах PIK3CA (6/39; 15,4 %), ERBB2 (3/39; 7,7 %) и FGFR3 (14/39; 35,9 %). Однако статистическая связь с полным ответом на платиносодержащую НАХТ при МИРМП была достигнута только для мутаций гена FGFR3 и экспрессии ERCC1 >1 (p = 0,01 и p = 0,011 соответственно), но не для мутаций в генах PIK3CA (p = 0,32) и ERBB2 (p = 0,56), возможно, ввиду малой выборки пациентов [16].

В ряде исследований также оценивалось влияние перестроек генов системы репарации ДНК (DNA Damage Response and Repair, DDR), в частности MLH1, MSH2/6, PMS1/2, BRCA1/2, CHEK1/2, PALB2, POLE, BLM, ATM и др., на чувствительность РМП к стандартной полихимиотерапии. В работе E. R. Plimack и соавт. продемонстрировано, что молекулярно-генетические изменения генов ATM, RB1 и FANCC статистически значимо связаны с ответом на НАХТ [17], а в работе B. Miron и соавт. доказана корреляция изменений данных генов с более длительной ОВ (p = 0,0043) при медиане наблюдения 74,2 мес [18].

В проспективном исследовании G. Iyer и соавт. мутации генов системы DDR были связаны не только с полным ответом на НАХТ, но и с более длительной 2-летней безрецидивной выживаемостью пациентов (p = 0,07) [19]. В работе M. Y. Teo и соавт., включившей 100 пациентов с нерезектабельным локально-прогрессирующим и метастатическим РМП, мутации в генах DDR были ассоциированы с более длительной выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и ОВ (p <0,007): медиана ВБП у пациентов с DDRmut (mut – mutant (мутантный)) в сравнении с DDRwt (wt – wild type (дикий тип)) составила 9,3 мес vs 6,0 мес соответственно (p = 0,007), а медиана ОВ – 23,7 мес vs 13,0 мес соответственно (p = 0,006) [20].

В исследовании A. Font и соавт. при анализе ответа на НАХТ у 57 пациентов с МИРМП установлено, что патоморфологическое снижение стадии (pT≤1) было достигнуто у 66 % (24/39) пациентов с низким/средним уровнем экспрессии (≤26,77) по сравнению с 22 % (4/18) пациентов с более высоким уровнем экспрессии матричной РНК (мРНК) BRCA1 (p = 0,01). Уровень экспрессии мРНК BRCA1 (≤26,77) также был ассоциирован с более длительной 5-летней ОВ (p = 0,002) [22].

D. Kilari и соавт. впервые продемонстрировали связь экспрессии CTR1 (copper uptake protein 1, белок импортера меди 1), отвечающего, в частности, за мембранный транспортер цисплатина в клетку, с ответом на НАХТ при МИРМП [21]. В исследовании A. Elkarta и соавт., включившем 64 пациента с МИРМП, более низкие уровни экспрессии мРНК BRCA1 (≤4,65; p <0,001) и ERCC1 (≤5,35; p = 0,001), а также более высокий уровень экспрессии мРНК CTR1 (≥16,35; p = 0,001) были статистически связаны с ответом на НАХТ, а также с более длительной безрецидивной выживаемостью пациентов (p = 0,002, p = 0,006 и p = 0,036 соответственно) [23].

В исследовании A. Acedo-Terrades и соавт., включившем 100 пациентов с МИРМП, получавших гемцитабин и цисплатин или ddMVAC (дозоинтенсифицированный MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин)), молекулярные подтипы РМП не продемонстрировали значимой связи с ответом на химиотерапию. Однако с ответом на НАХТ коррелировали геномные перестройки DNAH, KDM6A, CDKN2A, MGAM2 и RNF213, а также сигнатуры, связанные с регуляцией клеточного цикла (FGFR3, CCND1, E2F3, RB1, CDKN2A) и факторами роста (EGFR, ERBB2, ERBB3). Особый интерес представил сигнальный путь WNT, включающий 17 генов и отрицательно коррелирующий с ответом на лечение (p = 0,00000062) и ОВ (p = 0,0002) [25].

Представленные данные подчеркивают ключевую роль молекулярно-генетических изменений рецепторных и внутриклеточных киназ, а также генов системы DDR в канцерогенезе РМП с вариабельной чувствительностью опухоли к стандартной химиотерапии ввиду высокой молекулярной гетерогенности.

Молекулярно-генетические предикторы ответа на иммунотерапию

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа широко применяются в современной клинической практике для лечения соматически отягощенных пациентов (высокий статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная группа исследования рака)), имеющих прогрессирование на фоне или после химиотерапии, которым не может быть назначена платиносодержащая химиотерапия, а также в качестве поддерживающего лечения по завершении химиотерапии.

Опухолевые клетки, экспрессируя белки иммунных контрольных точек, подавляют противоопухолевый иммунный ответ, способствуя развитию иммунной резистентности [26]. Так, взаимодействие PD-L1 с рецептором программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) приводит к уменьшению цитотоксического потенциала Т-клеток [27, 28]. В свою очередь, связывание трансмембранного рецептора CTLA-4 (цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного протеина 4), экспрессируемого активированными CD4⁺- и CD8⁺-Т-клетками, с его лигандами, расположенными на антигенпрезентирующих клетках, инициирует пролиферацию, повышение выживаемости и дифференциацию Т-клеток [29, 30].

Моноклональные антитела против PD-(L)1 и CTLA-4 способствуют активации противоопухолевого иммунного ответа [31]. Для лечения РМП ускоренное одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) получили 5 ингибиторов контрольных точек, относящихся к ингибиторам PD-(L)1, – пембролизумаб (2017), атезолизумаб (2016), дурвалумаб (2017), ниволумаб (2017) и авелумаб (2017) [32]. Однако одобрение атезолизумаба и дурвалумаба для лечения РМП было отозвано производителем после публикации результатов исследований III фазы IMvigor211 и DANUBE, в которых не было достигнуто значимого увеличения ОВ в сравнении с химиотерапией [33–35].

Положительная экспрессия PD-L1 регистрируется у 20–45 % больных РМП [36–38]. Однако в клинических исследованиях анти-PD-(L)1-терапия при РМП продемонстрировала эффективность вне зависимости от статуса экспрессии PD-(L)1: показатели частоты объективного ответа у пациентов с PD-L1-положительным статусом варьировали от 20 до 50 %, а у пациентов с PD-L1-отрицательным статусом – от 5 до 25 % (табл. 2). В связи с этим назначение иммунотерапии при РМП, согласно международным и российским клиническим рекомендациям, проводится вне зависимости от статуса экспрессии PD-L1. В метаанализе G. Huang и соавт. анти-PD-(L)1-терапия в сравнении с химиотерапией при локально-прогрессирующей и метастатической уротелиальной карциноме продемонстрировала статистически значимо более высокую частоту объективных ответов и более низкую частоту нежелательных явлений (III степени и выше) при сравнимых показателях ОВ [39].

 

Таблица 2. Молекулярно-генетические маркеры чувствительности рака мочевого пузыря к иммунотерапии

Table 2. Molecular and genetic markers of bladder cancer sensitivity to immunotherapy

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Схема лечения Treatment scheme	Ответ на лечение и клиническая значимость Treatment response and clinical significance	Источник Source
PD-L1 (экспрессия) PD-L1 (expression)	n = 361 30,5 % PD-L1+	Пембролизумаб в 1-й линии 1st line pembrolizumab	ЧОО при PD-L1+ 47,3 % vs 20,7 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 47.3 % vs 20.7 % for D-L1–	[63]
	n = 270 27,4 % PD-L1+	Пембролизумаб во 2-й линии 2nd line pembrolizumab	ЧОО при PD-L1+ 20,3 % vs 21,4 % при D-L1– ORR for PD-L1+ 20.3 % vs 21.4 % for D-L1–	[64]
	n = 270 45,9 % PD-L1+	Ниволумаб во 2-й линии 2nd line nivolumab	ЧОО при PD-L1+ 25,8 % vs 16,4 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 25.8 % vs 16.4 % for D-L1–	[65]
	n = 139 45,3 % PD-L1+	Авелумаб во 2-й линии 2nd line avelumab	ЧОО при PD-L1+ 24,0 % vs 13,0 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 24.0 % vs 13.0 % for D-L1–	[66]
	n = 328 57,6 % PD-L1+	Авелумаб при поддерживающей терапии Avelumab in maintenance therapy	ЧОО при PD-L1+ 13,8 % vs 5,8 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 13.8 % vs 5.8 % for D-L1–	[52]
	n = 71 45,0 % PD-L1+	Атезолизумаб в 1-й линии 1st line atezolizumab	ЧОО при PD-L1+ 28,1 % vs 20,5 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 28.1 % vs 20.5 % for D-L1–	[67]
	n = 359 24,5 % PD-L1+	Атезолизумаб в 1-й линии 1st line atezolizumab	ЧОО при PD-L1+ 38,6 % vs 17,7 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 38.6 % vs 17.7 % for D-L1–	[68]
	n = 346 60,4 % PD-L1+	Дурвалумаб в 1-й линии 1st line durvalumab	ЧОО при PD-L1+ 27,7 % vs 22,6 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 27.7 % vs 22.6 % for D-L1–	[34]
	n = 342 60,0 % PD-L1+	Дурвалумаб + тремелимумаб в 1-й линии 1st line durvalumab + tremelimumab	ЧОО при PD-L1+ 46,8 % vs 20,4 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 46.8 % vs 20.4 % for D-L1–	[34]
	n = 203 49,3 % PD-L1+	Атезолизумаб во 2-й линии 2nd line atezolizumab	ЧОО при PD-L1+ 27,0 % vs 8,6 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 27.0 % vs 8.6 % for D-L1–	[67]
	n = 177 55,4 % PD-L1+	Дурвалумаб во 2-й линии 2nd line durvalumab	ЧОО при PD-L1+ 27,6 % vs 5,1 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 27.6 % vs 5.1 % for D-L1–	[69]
	n = 139 45,4 % PD-L1+	Авелумаб в 1-й линии 1st line avelumab	ЧОО при PD-L1+ 24,0 % vs 13,0 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 24.0 % vs 13.0 % for D-L1–	[66]
	n = 462 37,7 % PD-L1+	Атезолизумаб во 2-й линии 2nd line atezolizumab	ЧОО при PD-L1+ 23,0 % vs 10,3 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 23.0 % vs 10.3 % for D-L1–	[70]
	n = 69 24,5 % PD-L1+	Ниволумаб во 2-й линии 2nd line nivolumab	ЧОО при PD-L1+ 43,0 % vs 26,9 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 43.0 % vs 26.9 % for D-L1–	[44]
	n = 73 42,5 % PD-L1+	Ниволумаб + ипилимумаб во 2-й линии 2nd line nivolumab + ipilimumab	ЧОО при PD-L1+ 58,1 % vs 23,8 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 58.1 % vs 23.8 % for D-L1–	[44]
	n = 94 53,2 % PD-L1+	Атезолизумаб во 2-й линии 2nd line atezolizumab	ЧОО при PD-L1+ 40,0 % vs 11,0 % при PD-L1– ORR for PD-L1+ 40.0 % vs 11.0 % for D-L1–	[71]
MSI	n = 1194 2 % MSI	Не предоставлено Not provided	Статус MSI-H связан с CR на иммунотерапию у 90 % пациентов и продолжительной ВБП (90 % через 12 мес и 77 % через 24 мес) MSI-H status is associated with CR to immunotherapy in 90 % of patients and long PFS (90 % after 12 months and 77 % after 24 months)	[25]

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Схема лечения Treatment scheme	Ответ на лечение и клиническая значимость Treatment response and clinical significance	Источник Source
DDR	n = 60 28 % DDRmut	Атезолизумаб, ниволумаб Atezolizumab, nivolumab	DDRmut связаны с ответом на иммунотерапию (DDRmut 80 % vs DDRwt 19 %) DDRmut is associated with response to immunotherapy (DDRmut 80 % vs DDRwt 19 %)	[55]
Промотор TERT TERT promotor	n = 78 61,0 % мутации промотора TERT 61.0 % of TERT promotor mutations	Атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб Atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab	Мутации промотора TERT связаны с более длительной ОВ (ОР 0,32; p = 0,04) и безрецидивной выживаемостью при иммунотерапии (ОР 0,38; p = 0,01) TERT promotor mutations are associated with longer OS (HR 0.32; p = 0.04) and recurrence-free survival with immunotherapy (HR 0.38; p = 0.01)	[54]
MDM2mut	n = 78	Атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, дурвалумаб Atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, durvalumab	MDM2mut связаны с более низкой частотой ответа на иммунотерапию (ОШ 1,41; p = 0,045) MDM2mut are associated with lower rate of response to immunotherapy (OR 1.41; p = 0.045)	[54]
Промотор PD-L1 (уровень метилирования) PD-L1 promotor (methylation level)	n = 107	Ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб Nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab	Низкий уровень метилирования промотора PD-L1 связан с CR на иммунотерапию (p = 0,003) Low level of PD-L1 promotor methylation is associated with CR to immunotherapy (p = 0.003)	[49]
C>T_CpG и APOBEC C>T_CpG and APOBEC	n = 62 (сигнатура C>T_CpG: среднее – 2,6, диапазон – 0–9,5; cигнатура APOBEC: среднее – 4,0, диапазон – 0–19,5) n = 62 (C>T_CpG signature: mean 2,6, range 0–9.5; APOBEC signature: mean 4.0, range 0–19.5)	Атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, ниволумаб + ипилимумаб, дурвалумаб + тремелимумаб Atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, nivolumab + ipilimumab, durvalumab + tremelimumab	Мутационные сигнатуры C>T_CpG и APOBEC выше в когорте пациентов с ответом на иммунотерапию (p = 0,041 и p = 0,003 соответственно) C>T_CpG and APOBEC mutational signatures are higher in patient cohort with response to immunotherapy (p = 0.041 and p = 0.003, respectively)	[50]
CDKN2B	n = 62 14 % delCDKN2B	Атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб, ниволумаб + ипилимумаб, дурвалумаб + тремелимумаб Atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, nivolumab + ipilimumab, durvalumab + tremelimumab	delCDKN2B связана с отсутствием ответа на иммунотерапию (ОШ 0,08; p = 0,02), меньшей ВБП (ОР 3,84; p <0,001) и ОВ (ОР 4,12; p = 0,003) delCDKN2B is associated with absence of response to immunotherapy (OR 0.08; p = 0.02), lower PFS (OR 3.84; p <0.001) and OS (OR 4.12; p = 0.003)	[50]
Примечание. D-L1– лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1; ЧОО – частота объективного ответа; MSI – микросателлитная нестабильность; MSI-H – высокий статус микросателлитной нестабильности; CR – полный ответ; ВБП – выживаемость без прогрессирования; DDR – система репарации ДНК; mut – мутантный (mutant); wt – дикий тип (wild type); ОВ – общая выживаемость; ОР – отношение рисков; ОШ – отношение шансов; del – делеция (deletion). Note. D-L1– programmed cell death ligand 1; ORR – overall response rate; MSI – microsatellite instability; MSI-H – high microsatellite instability; CR – complete response; PFS – progression-free survival; DDR – DNA damage repair; mut –mutant; wt – wild type; OS – overall survival; HR – hazard ratio; OR – odds ratio; del – deletion.

 

Для проведения иммунотерапии при злокачественных новообразованиях различных локализаций на сегодняшний день одобрены 2 ингибитора CTLA-4 – ипилимумаб (2011) и тремелимумаб (2022) [40], однако ни один из них не показан для лечения РМП [41]. CTLA-4 и PD-1 действуют на разных стадиях активации Т-клеточного звена: CTLA-4 активны на стадии прайминга, когда Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки, а PD-1 и PD-L1 вовлечены во взаимодействие Т-клеток с антигеном на стадии элиминации [42].

Комбинированная иммунотерапия, включающая ингибиторы PD-(L)1 и CTLA-4, представляет собой перспективный подход к лечению локально-прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы, основываясь на усилении иммунного ответа путем двойной блокировки контрольных точек иммунной системы, с последующей поддерживающей терапией ингибиторами PD-(L)1. Такая стратегия уже продемонстрировала свою эффективность при лечении ряда других злокачественных новообразований, что открывает перспективы для ее применения при РМП [43].

В исследовании II фазы комбинация ниволумаба с ипилимумабом после платиносодержащей химиотерапии продемонстрировала 38 % частоту объективного ответа, однако неблагоприятные явления III или IV степени наблюдались у 39,1 % пациентов [44]. Аналогично в исследовании DANUBE комбинация дурвалумаба с тремелимумабом у пациентов с нерезектабельной, локально-прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой в сравнении со стандартной химиотерапией в 1-й линии не позволила достичь статистически значимого увеличения ОВ (15,1 мес vs 12,1 мес соответственно; p = 0,075) [34].

Другим широко применяемым предиктивным маркером ответа на иммунотерапию является микросателлитная нестабильность (MSI) [45]. На основании исследования KEYNOTE-158 dMMR (defective mismatch repair, дефекты в системе репарации неспаренных оснований) или MSI-H (высокий статус MSI) при любых метастатических солидных опухолях вне зависимости от локализации может являться показанием к назначению пембролизумаба [46]. В исследовании G. Iyer и соавт. статус MSI-H идентифицирован у 13/424 (3 %) пациентов с уротелиальной карциномой, при этом 77 % выявленных случаев занимал рак верхних мочевыводящих путей [47]. На основании исследования M. Sarfaty и соавт. dMMR или статус MSI-H при РМП ассоциирован с полным ответом на иммунотерапию у 90 % пациентов и продолжительной ВБП (90 % через 12 мес и 77 % через 24 мес) [25].

Несмотря на значительные успехи в применении ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, их терапевтическая эффективность остается гетерогенной (см. табл. 2), что требует конкретизации влияния молекулярно-генетических детерминант при оценке чувствительности РМП к иммунотерапии.

Эпигенетические модификации, такие как метилирование промотора ДНК, играют ключевую роль в регуляции экспрессии PD-L1 в различных опухолях, влияя на развитие и течение неопластического процесса [48]. В связи с этим особый интерес представляет исследование N. Klümper и соавт., в котором изучалась роль метилирования промотора PD-L1 как предиктора эффективности иммунотерапии при метастатическом РМП: установлено, что опухоли с гиперэкспрессией PD-L1 и высоким уровнем метилирования его промотора проявляют резистентность к иммунотерапии, тогда как низкий уровень метилирования в сочетании с низкой экспрессией PD-L1 ассоциирован с благоприятным терапевтическим ответом (p = 0,003). Уровень метилирования PD-L1 также коррелировал с ВБП (отношение рисков (ОР) 1,01; p = 0,079) и ОВ (ОР 1,01; p = 0,072) [49].

В ретроспективном исследовании A. H. Nassar и соавт., включившем 62 пациента с метастатическим РМП, было установлено, что частота APOBEC-ассоциированных мутаций (apolipoprotein B mRNA editing enzyme, сигнатуры фермента модификации мРНК аполипопротеина B), а также мутаций C>T_CpG значимо выше в группе пациентов, получивших клиническую пользу от иммунотерапии (p = 0,041 и p = 0,003 соответственно). Напротив, гомозиготные делеции CDKN2A и CDKN2B ассоциировались с отсутствием ответа на иммунотерапию. Причем делеция CDKN2B оказывала наиболее выраженное негативное влияние (отношение шансов 0,08; p = 0,02) и была связана со значимым уменьшением как ВБП (ОР 3,84; p <0,001), так и ОВ (ОР 4,12; p = 0,003) [50]. Стоит отметить, что делеции генов CDKN2A и CDKN2B являются распространенным событием при РМП и обнаруживаются с частотой 38,5 и 30,4 % соответственно [51].

Молекулярное профилирование опухолевых образцов пациентов, получавших авелумаб в исследовании JAVELIN Bladder 100, позволило выявить ключевые прогностические и предиктивные маркеры. Продолжительность ОВ в когорте авелумаба была достоверно выше у пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (ОР 0,56; p <0,001), высокой опухолевой мутационной нагрузкой (ОР 0,48; p = 0,0002) и наличием APOBEC-ассоциированных мутационных изменений (SBS2, ОР 0,79; p = 0,0033) [52].

Также значимую связь с благоприятной ОВ продемонстрировали повышенная экспрессия генов, регулирующих врожденный и адаптивный иммунный ответ (CD8A, CD8B, IFNG, CXCR3, CXCL9, CXCL10; ОР <0,9; p ≤0,001). Тем не менее в исследовании JAVELIN Bladder 100 ни один из биомаркеров в отдельности не обеспечил достаточной предсказательной точности для стратификации пациентов. В этом контексте многопараметрические модели, интегрирующие геномные и иммунные характеристики опухоли, могут оказаться более информативными [52].

Другим предиктивным маркером ответа на иммунотерапию являются мутации промотора TERT, выявляемые в 70–80 % случаев РМП [53]. В исследовании I. de Kouchkovsky и соавт. продемонстрировано, что среди 78 пациентов с уротелиальной карциномой наличие мутаций промотора TERT достоверно коррелировало с более длительной ОВ и ВБП при иммунотерапии, что было подтверждено результатами многофакторного анализа. Напротив, мутации гена MDM2 по данным однофакторного анализа были связаны с более низкой частотой объективного ответа (отношение шансов 1,41; p = 0,045). В то же время геномные изменения в генах TP53 (51,9 %), RB1 (31,2 %), CDKN2A (28,6 %), CDKN2B (27,3 %), ARID1A (23,4 %), ERBB2 (18,2 %), KDM6A (19,5 %), PIK3CA (16,9 %), FGFR3 (13,0 %) и MLL2 (13,0 %) не продемонстрировали статистически значимой связи с ответом на иммунотерапию [54].

Анализ геномных перестроек DDR, по данным исследования M. Y. Teo и соавт., имеет предиктивное значение при прогнозировании ответа не только на химиотерапию, но и на иммунотерапию: пациенты с метастатической уротелиальной карциномой с мутациями в генах системы DDR отличаются более высокими показателями ответа на иммунотерапию (80 %) по сравнению с пациентами с DDRwt (19 %) [55].

Мутации и транслокации гена FGFR3, ассоциированные с более благоприятным прогнозом у пациентов с уротелиальной карциномой при полихимиотерапии и хирургическом лечении, характеризуются снижением уровня лимфоидной (иммунной) инфильтрации [10, 56]. В то время как в некоторых исследованиях не выявлено взаимосвязи между альтерациями FGFR3 и эффективностью иммунотерапии [57, 58], другие указывают на снижение эффективности иммунотерапии при наличии молекулярно-генетических изменений FGFR3.

В исследовании CheckMate274 FGFR3mut-ассоциированная уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей продемонстрировала низкую чувствительность к адъювантной терапии ниволумабом [59], а в работе A. G. Robertson и соавт. сочетание мутации FGFR3 и гиперэкспрессии KDM5B – ключевого регулятора подавления иммунного ответа – представлено как маркер резистентности к иммунотерапии при РМП [60].

В свою очередь, мутации в гене TP53, ассоциированные с менее благоприятным прогнозом при РМП, в ряде исследований продемонстрировали ответ на применение ингибиторов контрольных точек. В частности, анализ данных 210 пациентов, получавших иммунотерапию, и 412 пациентов из когорты TCGA (The Cancer Genome Atlas) продемонстрировал, что пациенты с TP53mut-статусом имели более высокие показатели ОВ в сравнении с TP53wt-пациентами (ОР 0,65; p = 0,041) [61].

В исследовании R. G. Manzano и соавт. продемонстрировано, что опухоли мочевого пузыря с комплексными мутациями в генах RB1 и TP53 характеризуются более высокой инфильтрацией CD8⁺-T-лимфоцитов, NK-клеток, повышенной экспрессией генов воспалительного ответа и высокой мутационной нагрузкой. Наиболее высокая чувствительность к иммунотерапии продемонстрирована в исследовании атезолизумаба у пациентов с комплексными мутациями в генах RB1 и TP53 (IMvigor 210): частота объективного ответа составила 33,3 % против 22,2 % в группе RBwt- и TP53wt-пациентов. В свою очередь, при изолированных мутациях в генах TP53 и RB1 частота объективного ответа также была высока – 26,5 и 30,0 % соответственно [62].

Подводя итог, отметим, что исследования в области геномики, транскриптомики и иммунологического профилирования опухолей позволяют более точно стратифицировать пациентов, прогнозировать ответ на ингибиторы PD-(L)1 и CTLA-4, а также оптимизировать комбинированные терапевтические режимы.

Таргетная терапия при раке мочевого пузыря

Комплексное профилирование РМП в сочетании с изучением внутриклеточных сигнальных путей позволило идентифицировать новые ключевые молекулярные мишени, потенциально значимые для разработки таргетной терапии и оптимизации лечебных тактик (табл. 3).

 

Таблица 3. Молекулярно-генетические мишени таргетной терапии при раке мочевого пузыря

Table 3. Molecular and genetic targets in bladder cancer therapy

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Таргетная терапия Targeted therapy	Ответ на лечение в когорте пациентов с молекулярно-генетическими изменениями Treatment response in patient cohort with molecular and genetic changes	Клиническая значимость Clinical significance	Источник Source
FGFR3	n = 99 75 % FGFR3mut, 14 % слияния FGFR2/3, 11 % слияние FGFR3:TACC3v1 75 % FGFR3mut, 14 % FGFR2/3 fusion, 11 % FGFR3:TACC3v1 fusion	Эрдафитиниб Erdafitinib	ЧОО: FGFR3mut – 49 %, слияние FGFR3:TACC3v1 – 36 %, слияние FGFR2/3 – 0 % ORR: FGFR3mut 49 %, FGFR3:TACC3v1 fusion 36 %, FGFR2/3 fusion 0 %	FGFR3mut, слияние FGFR3:TACC3v1 связаны с ответом на терапию эрдафитинибом FGFR3mut, FGFR3:TACC3v1 fusion are associated with response to erdafitinib therapy	[76]
TP53	n = 30 70 % FGFR3alt + TP53wt, 30 % FGFR3alt + TP53mut	Эрдафитиниб Erdafitinib	ЧОО: FGFR3alt + TP53wt – 48 %, FGFR3alt + TP53mut – 22 % ORR: FGFR3alt + TP53wt 48 %, FGFR3alt + TP53mut 22 %	Сочетание FGFR3alt с мутациями TP53 связано с более низкой частотой ответа на эрдафитиниб Combination of FGFR3alt with TP53 mutations is associated with lower response rate to erdafitinib	[79]
Нектин 4 (экспрессия) Nectin-4 (expression)	n = 47 34 % отрицательная/слабая экспрессия, 66 % умеренная/сильная экспрессия 34 % negative/weak expression, 66 % moderate/strong expression	Энфортумаб ведотин Enfortumab vedotin	Медиана ВБП: при отрицательной/слабой экспрессии 2,8 мес vs 7,6 мес при умеренной/сильной экспрессии Median PFS: 2.8 months in negative/low expression vs 7.6 in moderate/strong expression	Отрицательная/слабая экспрессия нектина 4 связана со значимо меньшей ВБП (p <0,001) и 4-кратным повышением риска прогрессирования в сравнении с когортой с умеренной/сильной экспрессией нектина 4 (ОР 4,26; 95 % ДИ 1,55–11,70; p = 0,005) Negative/low nectin-4 expression is associated with significantly lower PFS (p <0.001) and 4-fold increase in risk of progression compared to patients with moderate/string nectin-4 expression (HZ 4.26; 95 % CI 1.55–11.70; p = 0.005)	[87]

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Таргетная терапия Targeted therapy	Ответ на лечение в когорте пациентов с молекулярно-генетическими изменениями Treatment response in patient cohort with molecular and genetic changes	Клиническая значимость Clinical significance	Источник Source
Нектин 4 (амплификация) Nectin-4 (amplification)	n = 102 27,5 % с амплификацией нектина 4, 72,5 % без амплификации нектина 4 27.5 % with nectin-4 amplification, 72.5 % without nectin-4 amplification	Энфортумаб ведотин Enfortumab vedotin	«+» vs «–» амплификация нектина 4 ЧОО: с амплификацией нектина 4 – 96 % vs 32 % без амплификации нектина 4. Медиана ВБП: с амплификацией нектина 4 – 17,9 мес vs 3,9 мес без амплификации нектина 4. Медиана ОВ: с амплификацией нектина 4 не достигнута vs 8,8 мес без амплификации нектина 4 “+” vs «–» nectin-4 amplification ORR: with nectin-4 amplification – 96 % vs 32 % without nectin-4 amplification. Median PFS: with nectin-4 amplification – 17.9 months vs 3.9 months without nectin-4 amplification. Median OS: with nectin-4 amplification not reached vs 8.8 months without nectin-4 amplification	Амплификации нектина 4 связаны с высокой ЧОО (p <0,001), более длительной ВБП (p <0,001) и ОВ (p <0,001) Nectin-4 amplifications are associated with high ORR (p <0.001), longer PFS (p <0.001) and OS (p <0.001)	[88]
p53, FGFR3	n = 28 32 % p53wt + низкая экспрессия FGFR3, 7 % p53wt + высокая экспрессия FGFR3, 50 % аномальная экспрессия (0 или 2+) p53 + низкая экспрессия FGFR3, 11 % аномальная экспрессия (0 или 2+) p53 + высокая экспрессия FGFR3 32 % p53wt + low FGFR3 expression, 7 % p53wt + high FGFR3 expression, 50 % abnormal p53 expression (0 or 2+) + low FGFR3 expression, 11 % abnormal p53 expression (0 or 2+) + high FGFR3 expression	Энфортумаб ведотин Enfortumab vedotin	ЧОО: в когорте пациентов с аномальной экспрессией p53 (0 или 2+) и низкой экспрессией FGFR3 – 93 %, в когорте пациентов с p53wt и высокой экспрессией FGFR3 – 0 % ORR: in patient cohort with abnormal p53 expression (0 or 2+) and low FGFR3 expression – 93 %, in patient cohort with p53wt and high FGFR3 expression – 0 %	Аномальная экспрессия (0 или 2+) p53 с низкой экспрессией FGFR3 связаны с ответом на энфортумаб ведотин (p <0,002) Abnormal p53 expression (0 or 2+) and low FGFR3 expression are associated with response to enfortumab vedotin (p <0.002)	[89]

Маркер Marker	Характеристика пациентов Patient characteristics	Таргетная терапия Targeted therapy	Ответ на лечение в когорте пациентов с молекулярно-генетическими изменениями Treatment response in patient cohort with molecular and genetic changes	Клиническая значимость Clinical significance	Источник Source
TP53/MDM2	n = 27 TP53/MDM2mut (n = 11)	Энфортумаб ведотин Enfortumab vedotin	ЧОО: TP53/MDM2mut – 91 % vs 13 % при TP53/MDM2wt, ОВ: ОР (95 % ДИ): TP53/MDM2mut – 0,30 (0,09–0,99) ORR: TP53/MDM2mut – 91 % vs 13 % for TP53/MDM2wt, OS: HR (95 % CI): TP53/MDM2mut – 0.30 (0.09–0.99)	TP53/MDM2mut связаны с высокой ЧОО (p <0,01) и благоприятной ОВ (p = 0,05) TP53/MDM2mut are associated with high ORR (p <0.01) and favorable OS (p = 0.05)	[90]
HER2 (экспрессия) HER2 (expression)	n = 40 40 % с экспрессией HER2 3+, 50 % с экспрессией HER2 2+, 5 % с экспрессией HER2 1+, 5 % с экспрессией HER2 0 40 % with HER2 expression 3+, 50 % with HER2 expression 2+, 5 % with HER2 expression 1+, 5 % with HER2 expression 0	Трастузумаб дерукстекан Trastuzumab deruxtecan	ЧОО: экспрессия 3+ – 56 %, экспрессия 2+ – 35 %, экспрессия 1+ – 0 %, экспрессия 0 – 0 % ORR: expression 3+ 56 %, expression 2+ 35 %, expression 1+ 0 %, expression 0 0 %,	Экспрессия HER2 2+ связана с ответом на трастузумаб дерукстекан HER2 expression 2+ is associated with response to trastuzumab deruxtecan	[100]
CDKN2A CDKN2B	n = 170 CDKN2Amut (n = 39), CDKN2Bmut (n = 28)	Энфортумаб ведотин Enfortumab vedotin	Медиана ВБП: при CDKN2Amut – 4,6 мес vs 6 мес при CDKN2Awt, при CDKN2Bmut – 4,4 мес vs 6 мес при CDKN2Bwt Median PFS: for CDKN2Amut – 4.6 months vs 6 months for CDKN2Awt, for CDKN2Bmut – 4.4 мес vs 6 months for CDKN2Bwt	CDKN2Amut (ОР 1,73; p = 0,024) и CDKN2Bmut (ОР 2,01; p = 0,008) связаны с низкой ВБП CDKN2Amut (HR 1.73; p = 0.024) and CDKN2Bmut (HR 2.01; p = 0.008) are associated with low PFS	[90]
Примечание. ЧОО – частота объективного ответа; mut – мутантный (mutant); alt – альтерация; wt – дикий тип (wild type); ВБП – выживаемость без прогрессирования; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; ОВ – общая выживаемость. Note. ORR – objective response rate; mut – mutant; alt – alteration; wt – wild type; PFS – progression-free survival; HR – hazard ratio; CI – confidence interval; OS – overall survival.

 

Одной из наиболее значимых терапевтических мишеней являются активирующие мутации гена FGFR3, которые выявляются в 80 % случаев папиллярной уротелиальной карциномы низкой степени злокачественности [72] и в 10–15 % случаев мышечно-инвазивного и метастатического РМП [73]. В исследовании D. Tomlinson и соавт. 158 образцов РМП гиперэкспрессия FGFR3 наблюдалась в 85 % FGFR3mut- и 42 % случаев FGFR3wt-опухолей, что демонстрирует значимую роль FGFR3-внутриклеточного сигнального каскада в патогенезе РМП [74] и обусловливает вероятную терапевтическую значимость ингибирования FGFR-пути не только в FGFR3mut-опухолях [75].

В 2019 г. ускоренное одобрение FDA получил пан-FGFR-ингибитор – эрдафитиниб на основании зарегистрированной 40 % общей частоты ответа у пациентов с мутациями и транслокациями гена FGFR (FGFRalt): 49 % – у пациентов с мутациями FGFR3, 36 % – со слияниями FGFR3-TACC3; с медианой ВБП 5,5 мес и ОВ 13,8 мес [76]. Полное одобрение эрдафитиниб получил в 2024 г. на основании результатов исследования THOR III фазы (BLC3001), в котором проводилось сравнение эрдафитиниба с химиотерапией у пациентов с метастатической или неоперабельной уротелиальной карциномой с альтерациями FGFR2/3 после предшествующей системной терапии: частота объективного ответа и медиана ОВ в группе эрдафитиниба и химиотерапии составила соответственно 35,3 % vs 8,5 % и 12,1 мес vs 7,8 мес, что соответствовало 36 % снижению риска смерти в когорте эрдафитиниба (ОР 0,64; p = 0,005) [77].

В настоящий момент эрдафитиниб является единственным одобренным FDA ингибитором FGFR для лечения РМП и применяется у пациентов с локально-прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, прогрессирующей после 1-й линии системной терапии. В настоящее время ведутся активные разработки, а также клинические исследования других ингибиторов FGFR, в частности рогаратиниба, пемигатиниба и инфигратиниба, демонстрирующих обнадеживающую эффективность в ранних фазах исследований при благоприятном профиле безопасности у пациентов с FGFRalt РМП [78].

Учитывая патогенетическую роль дополнительных молекулярно-генетических изменений в прогрессировании заболевания у пациентов с FGFR3-ассоциированным РМП B. J. Guercio и соавт. проанализировали геномный ландшафт 414 образцов уротелиальной карциномы с альтерациями FGFR и продемонстрировали сочетанные молекулярно-генетические изменения, которые в гене CDKN2A регистрировались в 42 % случаев, в гене PIK3CA – в 28 %, в гене CDKN1A – в 15 %, в гене ERBB2 – в 5 %, в гене TSC1 – в 13 %, в гене AKT1 – в 2,7 %, в гене RB1 – в 1,2 %. Интересно, что, несмотря на возможную связь мутаций в генах PIK3CA, TSC1 и ERBB2 с потенциальной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназ, влияние этих факторов на эффективность эрдафитиниба не было подтверждено. В то же время частота объективного ответа у пациентов с альтерациями в гене FGFR значительно варьировала в зависимости от статуса TP53 и составила 22 % при наличии мутаций TP53 и 48 % при диком статусе TP53 [79].

Сравнительный анализ эрдафитиниба и пембролизумаба в исследовании THOR III фазы не выявил статистически значимой разницы в ОВ пациентов с РМП, однако частота объективного ответа составила 40,0 % для эрдафитиниба и 21,6 % для пембролизумаба с более высокой медианой продолжительности ответа в группе пембролизумаба [80].

Другой перспективной мишенью для таргетной терапии РМП является нектин 4 – молекула клеточной адгезии, которая проявляет высокую экспрессию в неопластических клетках уротелия [81]. Взаимодействие нектинов способствует образованию адгезионных контактов между клетками через комплексы нектин/афадин и Е-кадгерин/катенин, которые активируют клеточные сигнальные пути (c-Src, PI3K, Rap1, Rac), что, в свою очередь, влияет на процессы клеточной адгезии, роста, дифференцировки, миграции и апоптоза [82]. В клинических исследованиях I фазы (EV-101 и EV-103) энфортумаба ведотина – конъюгата антитело-лекарство, включающего моноклональные антитела, специфически связывающиеся с нектином 4, и ингибитор микротрубочек монометилауристатин E, приводящий к остановке клеточного цикла и индукции апоптоза, продемонстрирована высокая частота экспрессии (>95 %) нектина 4 при РМП, не коррелирующая с ответом на энфортумаб ведотин [83, 84].

В 2019 г. FDA предоставила ускоренное одобрение энфортумаба ведотина для лечения пациентов с локально-прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой после анти-PD-1/PD-L1-терапии и платиносодержащей химиотерапии [83, 85] на основании результатов исследования EV-201, согласно которому частота объективного ответа на энфортумаб ведотин составила 52 % с 20 % полных ответов [86].

В последующем в 2021 г. на основании результатов клинического исследования III фазы EV-301 (n = 608) энфортумаб ведотин был одобрен FDA для лечения пациентов с локально-прогрессирующим или метастатическим уротелиальным раком после анти-PD-(L)1-терапии, платиносодержащий химиотерапии, а также для пациентов, не являющихся кандидатами на платиносодержащую химиотерапию: в группе энфортумаба ведотина отмечались более высокая частота объективных ответов (40,6 %) по сравнению с химиотерапией (17,9 %) (p <0,0001), а также более длительная ОВ (12,9 мес против 9,0 мес; p = 0,0014) и ВБП (5,6 мес против 3,7 мес; ОР 0,62; p <0,0001) [92].

В 2023 г. одобрение FDA получила комбинация энфортумаба ведотина с пембролизумабом на основании результатов исследования III фазы (EV-302), включившего 886 пациентов и продемонстрировавшего почти 2-кратное увеличение ОВ и ВБП (31,5 мес vs 16,1 мес и 12,5 мес vs 6,3 мес соответственно), а также значительно более высокую частоту объективного ответа (67,7 % vs 44,4; p <0,001) по сравнению со стандартной платиносодержащей химиотерапией [93]. На основании полученных результатов комбинация энфортумаба ведотина с пембролизумабом включена в обновленные рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network, Национальная сеть по борьбе с раком) и RUSSCO (Russian Society of Clinical Oncology, Российское общество клинической онкологии) в качестве предпочтительного режима 1-й линии лечения пациентов с локально-прогрессирующим и метастатическим РМП [94, 95].

Перед назначением энфортумаба ведотина в настоящее время предварительная оценка экспрессии нектина 4 в образцах опухоли не требуется. Однако данные исследования N. Klümper и соавт. свидетельствуют о значительном снижении экспрессии нектина 4 в метастатических очагах уротелиального рака (p <0,001). У пациентов с отсутствием или слабой экспрессией нектина 4 терапия энфортумабом ведотином ассоциирована с существенным снижением ВБП (2,8 мес vs 7,6 мес; p <0,001) и 4-кратным повышением риска прогрессирования по сравнению с пациентами, имеющими умеренную или высокую экспрессию нектина 4 (ОР 4,26; p = 0,005) [87].

В последующем исследовании N. Klümper и соавт. было продемонстрировано, что амплификация гена нектина 4 коррелирует с более высокой частотой объективного ответа (96 % vs 32 %; p <0,001), значительным увеличением медианы ВБП (17,9 мес vs 3,9 мес; p <0,001) и ОВ (не достигнута vs 8,8 мес; p <0,001). Кроме того, наличие амплификации нектина 4 ассоциировалось со снижением риска смерти на 92 % (ОР 0,08; p <0,001) [88].

В серии исследований было оценено влияние различных биомаркеров на чувствительность к энфортумабу ведотину при РМП. В исследовании T. Jindal и соавт. при комплексном молекулярно-генетическом профилировании у 303 пациентов, получивших энфортумаб ведотин, продемонстрировано, что изменения в генах ERBB2, KDM6A и PIK3CA ассоциированы с более благоприятными результатами терапии, тогда как высокий уровень PD-L1 и низкая мутационная нагрузка не продемонстрировали связи с улучшением исходов [90]. В исследовании E. Adib и соавт. не выявлено значимых различий в частоте объективного ответа, ОВ и ВБП между пациентами с FGFR2/3alt и FGFR2/3wt, получавшими энфортумаб ведотин, что свидетельствует о том, что данная целевая терапия может представлять собой эффективный терапевтический подход, в том числе для пациентов с мутациями FGFR2/3 [96].

По данным Y. Nagata и соавт., у пациентов с аномальной экспрессией гена (белка) TP53 и низкой экспрессией гена FGFR3 отмечена более высокая общая частота ответа на энфортумаб ведотин по сравнению с когортой пациентов с TP53wt и высоким уровнем экспрессии FGFR3 (p = 0,002) [89].

Другой важной мишенью для таргетного лечения РМП является HER2 – белок, кодируемый геном ERBB2, расположенный на длинном плече хромосомы 17 (17q12), принадлежащий семейству трансмембранных рецепторов эпителиального фактора роста, участвующих в пролиферации и выживании клеток посредством нисходящей активации различных внутриклеточных сигнальных путей, таких как пути MAPK и PI3K/Akt. К гиперэкспрессии HER2 приводят мутации и амплификации гена ERBB2 [97], чаще встречающиеся при МИРМП и метастатическом РМП (16 %; 177/1073) [98].

Традиционные анти-HER2-препараты, такие как трастузумаб и ингибиторы тирозинкиназы (афатиниб, нератиниб и лапатиниб), не продемонстрировали значимую клиническую пользу в лечении РМП. Однако анти-HER2-конъюгаты, такие как трастузумаб дерукстекан, показали многообещающие результаты при лечении солидных опухолей, включая уротелиальную карциному [99]. В 2024 г. FDA одобрило трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительных солидных опухолей [100] на основании результатов исследования DESTINY-PanTumor02, в котором трастузумаб дерукстекан продемонстрировал общую частоту ответа 37,1 % и медиану ОВ 13,4 мес [101]. В когорте пациентов с уротелиальной карциномой частота объективного ответа составила 39,0 %, при этом частота ответа была выше в группе опухолей HER2 3+ в сравнении с опухолями HER2 2+ (56,3 % vs 35,0 % соответственно) [91].

Заключение

С учетом выраженной молекулярно-генетической гетерогенности РМП перспективным направлением в онкоурологии является разработка комплексных диагностических моделей, основанных на интеграции многомерных данных геномного, транскриптомного, протеомного и биоинформатического анализа, а также клинических, морфологических и иммуногистохимических характеристик.

По результатам многочисленных выполненных отечественных и зарубежных исследований продемонстрирована прогностическая и предиктивная значимость комплексных молекулярно-генетических исследований в построении алгоритмических моделей диагностики, лечения и профилактики РМП с возможностью стратификации пациентов на прогностические группы, а также прогностической оценки системного лечения, включая химиотерапию, таргетную и иммунотерапию.

Персонализированные подходы расширяют спектр терапевтических возможностей и позволяют избежать токсического воздействия потенциально малоэффективных схем лечения у отдельных категорий больных, что, в свою очередь, способствует улучшению качества жизни пациентов и отдаленных результатов лечения.

About the authors

L. N. Lyubchenko

National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: koryun13@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9157-3589
Russian Federation, 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284; Build. 1, 51 3rd Parkovaya St., Moscow 105425

K. A. Ghazaryan

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Author for correspondence.
Email: koryun13@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-1614-7650
Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198

K. M. Chernavina

P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: koryun13@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8291-804X
Russian Federation, 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

I. N. Zaborskiy

A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: i.zaborskii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5988-8268
Russian Federation, 10 Marshala Zhukova St., Obninsk 249031

O. B. Kаryakin

A.F. Tsyb Medical Radiological Research Center – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: karyakin@mrrc.obninsk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6112-2840
Russian Federation, 10 Marshala Zhukova St., Obninsk 249031

A. D. Kaprin

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba; P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia

Email: kaprin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8784-8415
Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284

References

Supplementary files