Prognosis improvement in elderly patients with metastatic renal cell carcinoma in the era of systemic therapy and factors affecting survival rates

Full Text

Введение

За последнее десятилетие заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) ежегодно увеличивается. Мутации в гене VHL при светлоклеточном ПКР приводят к активации путей ангиогенеза [1, 2]. Старение связано с повышенным риском развития различных злокачественных новообразований, в том числе ПКР [3]. ПКР чаще всего выявляется в возрасте от 60 до 70 лет, но более 25 % пациентов с впервые диагностированным ПКР старше 75 лет [4]. В настоящее время все больший процент пациентов с метастатическим ПКР (мПКР), включая больных старческого возраста, получают системную терапию. В клинических исследованиях на фоне современной системной терапии медиана общей выживаемости (ОВ) увеличилась до 4 лет [2, 5–7].

При планировании терапевтической стратегии у пациентов ≥75 лет, независимо от системной терапии или циторедуктивного хирургического лечения, следует проявлять большую осторожность, поскольку у больных этой категории имеются серьезные сопутствующие заболевания. Важно проанализировать клинико-морфологические показатели и прогноз для пациентов старческого возраста с мПКР.

Цель исследования – изучить характеристики и прогностические факторы у пациентов в возрасте ≥75 лет с мПКР до начала лечения и оценить результаты системной терапии, а также сравнить полученные результаты с результатами у пациентов в возрасте <75 лет, чтобы выяснить, влияют ли возрастные различия на показатели выживаемости и эффективность системной терапии.

Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ данных 172 пациентов с мПКР, в том числе 77 пациентов в возрасте ≥75 лет, которые получали системную противоопухолевую терапию на базе Городской онкологической больницы № 62 (г. Москва) и Городского онкологического диспансера (г. Санкт-Петербурга) с 2006 по 2020 г. Клинические и патоморфологические данные включали возраст, пол, статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная группа исследования рака), степень дифференцировки опухоли, тип и количество метастазов, прогноз по IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, Международный консорциум по лечению метастатического рака почки), предшествующую нефрэктомию и метастазэктомию, проведение лучевой терапии. Выполнено сравнение распределения этих параметров в каждой группе. ОВ в каждой группе была проанализирована путем дальнейшей классификации в соответствии с препаратом 1-й линии и периодом начала таргетной терапии.

Характеристика пациентов приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика больных

Table 1. Characteristics of patients

Характеристика Characteristic	≥75 лет (n = 77), n (%) ≥75 years (n = 77), n (%)	<75 лет (n = 95), n (%) <75 years (n = 95), n (%)	p
Пол: Gender: мужской male женский female	59 (62,1) 36 (37,9)	51 (66,2) 26 (33,8)	df = 1 χ2 = 1,31 p = 0,57
Статус по шкале ECOG: ECOG status: 0 1 2 3	3 (3,2) 36 (37,9) 36 (37,9) 20 (21,0)	1 (1,3) 29 (37,7) 35 (45,4) 12 (15,6)	df = 3 χ2 = 1,9 p = 0,59
Гистологический вариант: Histological type: светлоклеточный рак clear cell carcinoma несветлоклеточный рак non-clear cell carcinoma	83 (87,4) 12 (12,6)	64 (83,1) 13 (16,9)	df = 1 χ2 = 0,68 p = 0,41
Степень дифференцировки: Differentiation grade: G1 G2 G3	14 (14,7) 38 (40,0) 43 (45,3)	18 (23,4) 27 (35,1) 32 (41,5)	df = 2 χ2 = 2,1 p = 0,38
Тип метастазов: Metastasis type: метахронные metachronous синхронные synchronous	62 (65,3) 33 (34,7)	53 (68,8) 24 (31,2)	df = 1 χ2 = 0,24 p = 0,62
Количество метастазов: Number of metastases: солитарные solitary единичные single множественные multiple	15 (15,8) 31 (32,6) 49 (51,6)	5 (6,5) 27 (35,1) 45 (58,4)	df = 2 χ2 = 3,6 p = 0,16

Характеристика Characteristic	≥75 лет (n = 77), n (%) ≥75 years (n = 77), n (%)	<75 лет (n = 95), n (%) <75 years (n = 95), n (%)	p
Прогноз по IMDC: IMDC prognosis: благоприятный favorable промежуточный intermediate неблагоприятный poor	28 (29,5) 33 (34,7) 34 (35,8)	16 (20,8) 32 (41,5) 29 (37,7)	df = 2 χ2 = 1,8 p = 0,40
Локализация метастазов: Metastatic site: легкие lungs кости bones печень liver лимфатические узлы lymph nodes	63 (66,3) 25 (26,3) 22 (23,2) 39 (41,1)	48 (62,3) 26 (33,8) 6 (7,8) 21 (27,3)	df = 1 χ2 = 0,29 p = 0,58 df = 1 χ2 = 1,13 p = 0,28 df = 1 χ2 = 7,37 p = 0,0066 df = 1 χ2 = 8,43 p = 0,0037
Интервал до начала лечения, мес Time to start of treatment, month	42 (44,2)	31 (40,2)	df = 1 χ2 = 8,43 p = 0,0037
Анемия Anemia	34 (35,8)	27 (35,1)	df = 1 χ2 = 0,1 p = 0,92
Тромбоцитоз Thrombocythemia	22 (23,2)	13 (16,9)	df = 1 χ2 = 0,14 p = 0,70
Нейтрофилез Neutrophilia	32 (33,7)	34 (44,1)	df = 1 χ2 = 1,97 p = 0,16
Повышение уровня скорректированного кальция Increased corrected calcium	7 (7,3)	5 (6,5)	df = 1 χ2 = 0,05 p = 0,82
Предыдущая нефрэктомия Prior nephrectomy	87 (91,6)	71 (92,2)	df = 1 χ2 = 0,02 p = 0,88
Метастазэктомия Metastasectomy	33 (34,7)	11 (14,3)	df = 1 χ2 = 6,55 p = 0,01
Лучевая терапия Radiation therapy	15 (15,8)	10 (13)	df = 1 χ2 = 0,27 p = 0,60
Примечание. ECOG – Восточная кооперативная группа исследования рака; IMDC – Международный консорциум по лечению метастатического рака почки. Note. ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group; IMDC – International Metastatic RCC Database Consortium.

 

Из табл. 1 видно, что статистически значимо реже у больных ПКР старческого возраста встречались только метастазы в печени (p = 0,0066) и лимфатических узлах (p = 0,0037) и выполнялась метастазэктомия (p = 0,01).

Данные пациентов были консолидированы в виде электронных таблиц и анализировались с помощью программы Statistica 12 для Windows. Продолжительность жизни рассчитывали от даты диагноза до даты последнего наблюдения или смерти. Выживаемость оценивали по методу Каплана–Майера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank-теста. Для исключения факторов, не имеющих самостоятельной прогностической значимости, использовали регрессионный анализ Кокса. В группах <75 и ≥75 лет проводили анализ ОВ в зависимости от гистологического варианта опухоли, степени градации по Фурману, группы прогноза IMDC, количества и локализации метастазов, лабораторных показателей.

Результаты

Клинико-морфологические характеристики 172 больных представлены в табл. 1. Из 172 пациентов 77 (44,8 %) были старше 75 лет, 95 (55,2 %) – моложе 75 лет. Средний возраст в группах ≥75 и <75 лет составил 79 и 61 год соответственно. Светлоклеточный ПКР выявлен у 83 (87,4 %) больных <75 лет и у 64 (83,1 %) пациентов ≥75 лет. Благоприятный, промежуточный и неблагоприятный прогноз по IMDC – у 28 (29,5 %), 33 (34,7 %) и 34 (35,8 %) пациентов <75 лет и у 16 (20,8 %), 32 (41,6 %) и 29 (37,7 %) пациентов ≥75 лет соответственно. Синхронные метастазы имели место у 33 (34,7 %) и 24 (31,2 %) пациентов; солитарные, единичные и множественные метастазы выявлены у 15 (15,8 %), 31 (32,6 %) и 49 (51,6 %); 5 (6,5 %), 27 (35,1 %) и 45 (58,4 %) больных <75 и ≥75 лет соответственно. Метастазы в печени выявлены у 23,2 и 7,8 %, а метастатическое поражение костей – у 26,3 и 33,8 % больных <75 и ≥75 лет соответственно. Нефрэктомия была выполнена в 87/95 случаях среди пациентов <75 лет по сравнению с 71/77 для пациентов в возрасте ≥75 лет. Лучевая терапия проводилась на солитарные и единичные костные метастазы.

Показатели 3-летней ОВ пациентов <75 и ≥75 лет составили 54,4 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 44,9–65,7) и 35,8 % (95 % ДИ 26,8–47,6); показатели 5-летней ОВ – 39,7 % (95 % ДИ 29,8–52,7) и 21,2 % (95 % ДИ 13,0–33,2); при этом медиана ОВ составила 43,8 мес (95 % ДИ 31,9–52,3) и 32,4 мес (95 % ДИ 28,9–38,6) соответственно (рис. 1).

 

Рис. 1. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 и ≥75 лет с метастатическим почечно-клеточным раком (n = 172)

Fig. 1. Overall survival (OS) of patients <75 and ≥75 year of age with metastatic renal cell carcinoma (n = 172)

 

При однофакторном анализе у больных ≥75 лет неблагоприятным влиянием на прогноз ОВ оказывали статус по шкале ECOG (p <0,001), гистологический подтип (p = 0,01), степень дифференцировки опухоли по Фурману (p = 0,003), тип метастазов (p = 0,045), наличие метастазов в печени (p <0,001), прогноз по IMDC (p = 0,042) и выполнение нефрэктомии (p = 0,014) (табл. 2, см. рис. 2–7). В многофакторном анализе выявлено независимое отрицательное влияние на показатели ОВ пола (p <0,001), гистологического подтипа опухоли (p = 0,043), количества метастазов (p = 0,049), наличия метастазов в костях (p <0,001) и лимфатических узлах (p = 0,026), прогноза по IMDC (p = 0,01), а также проведения лучевой терапии (p = 0,002) и нефрэктомии (p <0,001) (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Факторы прогноза общей выживаемости пациентов ≥75 и <75 лет с метастатическим почечно-клеточным раком (однофакторный и многофакторный анализы)*

Table 2. Predictive factors for overall survival of patients ≥75 years and <75 years of age with metastatic renal cell carcinoma (univariate and multivariate analysis)*

Фактор Factor	Отношение рисков (95 % доверительный интервал) Hazard rario (95 % confidence interval)
	≥75 лет (n = 77) ≥75 years (n = 77)		<75 лет (n = 95) <75 years (n = 95)
	Однофакторный анализ Univariate test	Многофакторный анализ Multivariate test	Однофакторный анализ Univariate test	Многофакторный анализ Multivariate test
Пол: Gender: мужской male женский female	0,62 (0,37–1,05; p = 0,077)	0,27 (0,16–0,46; p <0,001)	0,87 (0,54–1,40; p = 0,558)	1,52 (0,83–2,80; p = 0,174)
Статус по шкале ECOG: ECOG status: 0 1 2 3	20 379 783,9 (0,00–Inf; p = 0,997) 38 320 352,5 (0,00–Inf; p = 0,997) 82 331 370,5 (0,00–Inf; p = 0,996	41 895,8 (24218,15–72477,23; p <0,001) 69 920,5 (41671,28–117320,25; p <0,001) 112 174,0 (53540,28–235019,58; p <0,001)	1,16 (0,27–4,92; p = 0,841) 2,16 (0,51–9,11; p = 0,296) 8,13 (1,81–36,49; p = 0,006)	0,56 (0,09–3,57; p = 0,537) 0,50 (0,08–3,21; p = 0,466) 0,62 (0,09–4,24; p = 0,623)
Гистологический вариант: Histological type: светлоклеточный рак clear cell carcinoma несветлоклеточный рак non-clear cell carcinoma	2,19 (1,17–4,09; p = 0,014)	1,92 (1,02–3,60; p = 0,043)	3,31 (1,69–6,47; p <0,001)	5,22 (2,07–13,17; p <0,001)
Степень дифференцировки: Differentiation grade: G1 G2 G3	1,74 (0,90–3,36; p = 0,100) 2,71 (1,40–5,25; p = 0,003)	1,43 (0,86–236; p = 0,169) 1,38 (0,83–2,32; p = 0,218)	2,36 (1,08–5,17; p = 0,032) 3,26 (1,50–7,09; p = 0,003)	1,85 (0,66–5,18; p = 0,244) 1,17 (0,39–3,52; p = 0,773)
Тип метастазов: Metastasis type: метахронные metachronous синхронные synchronous	0,59 (0,35–0,99; p = 0,045)	1,22 (0,71–2,08; p = 0,478)	0,78 (0,49–1,26; p = 0,314)	1,83 (0,96–3,48; p = 0,064)
Количество метастазов: Number of metastases: солитарные solitary единичные single множественные multiple	0,64 (0,24–1,71; p = 0,372) 1,33 (0,52–3,42; p = 0,553)	0,59 (0,35–1,00; p = 0,050) 1,66 (1,00–2,73; p = 0,049)	1,27 (0,63–2,57; p = 0,500) 3,76 (1,88–7,51; p = <0,001)	2,03 (0,80–5,16; p = 0,136) 2,07 (0,63–6,74; p = 0,228)

Фактор Factor	Отношение рисков (95 % доверительный интервал) Hazard rario (95 % confidence interval)
	≥75 лет (n = 77) ≥75 years (n = 77)		<75 лет (n = 95) <75 years (n = 95)
	Однофакторный анализ Univariate test	Многофакторный анализ Multivariate test	Однофакторный анализ Univariate test	Многофакторный анализ Multivariate test
Метастазы в легких: Lung metastases: нет absent есть present	1,58 (0,38–6,64; p = 0,532)	1,29 (0,81–2,08; p = 0,139)	1,01 (0,63–1,64; p = 0,952)	0,66 (030–1,45; p = 0,298)
Метастазы в костях: Bone metastases: нет absent есть present	1,17 (0,69–1,98; p = 0,557)	3,09 (1,82–5,23; p = <0,001)	1,98 (1,17–3,35; p = 0,011)	2,43 (1,07–5,50; p = 0,034)
Метастазы в печени: Liver metastases: нет absent есть present	6,68 (2,74–16,28; p = <0,001)	1,86 (0,74–4,69; p = 0,186)	1,79 (1,05–3,06; p = 0,034)	1,61 (0,64–4,05; p = 0,307)
Метастазы в лимфатических узлах: Lymph nodes metastases: нет absent есть present	1,16 0,68–1,97; p = 0,595)	0,54 (0,31–0,93; p = 0,026)	1,29 (0,81–2,08; p = 0,284)	1,61 (0,64–4,05; p = 0,307)
Прогноз по IMDC: IMDC prognosis: благоприятный favorable промежуточный intermediate неблагоприятный poor	– 4,00 (1,93–8,29; p <0,001) 2,07 (1,03–4,18; p = 0,042)	– 1,94 (1,13–3,33; p = 0,016) 1,93 (1,17–3,20; p = 0,010)	– 15,60 (7,28–33,43; p <0,001) 2,54 (1,36–4,75; p = 0,003)	– 22,35 (6,32–79,02; p <0,001) 2,18 (0,95–5,04; p = 0,067)
Лучевая терапия: Radiation therapy: нет no да yes	– 0,99 (0,44–2,20; p = 0,979)	– 0,28 (0,12–0,64; p = 0,002)	– 1,42 (0,77–2,62; p = 0,256)	– 0,86 (0,38–1,95; p = 0,717)
Предыдущая нефрэктомия: Prior nephrectomy: да yes нет no	– 2,95 (1,25–6,99; p = 0,014)	– 6,08 (2,54–14,58; p <0,001)	– 9,88 (4,34–22,48; p <0,001)	– 1,65 (0,53–5,11; p = 0,385)
Метастазэктомия Metastasectomy	0,41 (0,05–3,53; p = 0,419)	0,65 (0,28–1,46; p = 0,323)	0,65 (0,40–1,05; p = 0,081)	0,70 (0,33–1,52; p = 0,371)
*В таблице приведены только факторы, продемонстрировавшие прогностическую значимость. Примечание. ECOG – Восточная кооперативная группа исследования рака; IMDC – Международный консорциум по лечению метастатического рака почки. *The table only presents factors with prognostic significance. Note. ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group; IMDC – International Metastatic RCC Database Consortium.

 

При однофакторном анализе у больных <75 лет отрицательное влияние на показатели выживаемости оказывали статус по шкале ECOG (p = 0,006), гистологический подтип (p <0,001), степень дифференцировки опухоли по Фурману (p = 0,003), количество метастазов (p <0,001), наличие метастазов в костях (p = 0,01) и печени (p = 0,03), прогноз по IMDC (p = 0,003) и проведение нефрэктомии (p <0,001) (см. табл. 2, см. рис. 2–7). В многофакторном анализе подтверждено независимое отрицательное влияние на ОВ гистологического подтипа опухоли (p <0,001) и наличия метастазов в костях (p = 0,034) (см. табл. 2).

Далее мы провели сравнительный анализ показателей выживаемости у больных мПКР в 2 группах по 6 статистически значимым прогностическим факторам при однофакторном анализе.

В подгруппах ECOG 0, 1, 2 и 3 медиана ОВ для пациентов <75 лет составила 84,6 мес (95 % ДИ 69,3– не достигнута (NA)), 63,7 мес (95 % ДИ 46,9–83,9), 35,9 мес (95 % ДИ 18,6–69,1) и 12,3 мес (95 % ДИ 9–24,6); для больных ≥75 лет – NA (95 % ДИ NA–NA), 46 мес (95 % ДИ 32,6–72,1), 31,6 мес (95 % ДИ 26,4–42,3) и 9,5 мес (95 % ДИ 6–NA) соответственно (см. рис. 2).

 

Рис. 2. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 лет (а) и ≥75 лет (б) с метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от статуса по шкале ECOG (Восточная кооперативная группа исследования рака)

Fig. 2. Overall survival (OS) in patients <75 years (a) and ≥75 years (б) of age with metastatic renal cell carcinoma depending on the ECOG status (Eastern Cooperative Oncology Group)

 

В подгруппах светлоклеточного и несветлоклеточного рака медиана ОВ для пациентов <75 лет составила 47,9 мес (95 % ДИ 37,7–65,5) и 14,7 мес (95 % ДИ 13,4–NA); а для больных ≥75 лет – 34,4 мес (95 % ДИ 30–44,6) и 21,2 мес (95 % ДИ 10,4–NA) соответственно (см. рис. 3).

 

Рис. 3. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 лет (а) и ≥75 лет (б) с метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от гистологического подтипа

Fig. 3. Overall survival (OS) in patients <75 (a) and ≥75 years (б) of age with metastatic renal cell carcinoma depending on the histologic subtype of the tumor

 

При степени дифференцировки G₁, G₂, G₃ медиана ОВ для пациентов <75 лет составила 81,2 мес (95 % ДИ 69,3–NA), 50,1 мес (95 % ДИ 35,9–65,5) и 18,6 мес (95 % ДИ 15,2–41); а для больных ≥75 лет – 46,4 мес (95 % ДИ 34,4–NA), 33,4 мес (95 % ДИ 26,9–51) и 21,7 мес (95 % ДИ 13,9–31,6) соответственно (см. рис. 4).

 

Рис. 4. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 лет (а) и ≥75 лет (б) с метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Fig. 4. Overall survival (OS) in patients <75 (a) and ≥75 years (б) of age with metastatic renal cell carcinoma depending on the tumor differentiation grade

 

В подгруппах без метастазов в печени и с метастазами медиана ОВ для пациентов <75 лет составила 47,9 мес (95 % ДИ 37,7–65,5) и 15,5 мес (95 % ДИ 9,7–70,9); а для больных ≥75 лет – 33,4 мес (95 % ДИ 29,1–44,6) и 5,1 мес (95 % ДИ 3,5–NA) соответственно (см. рис. 5).

 

Рис. 5. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 лет (а) и ≥75 лет (б) с метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печени

Fig. 5. Overall survival (OS) in patients <75 (a) and ≥75 years (б) of age with metastatic renal cell carcinoma depending on the presence or absence of liver metastases

 

В подгруппах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза по IMDC медиана ОВ для пациентов <75 лет составила 77,6 мес (95 % ДИ 59,4–NA), 50,2 мес (95 % ДИ 32,8–69,9) и 15,2 мес (95 % ДИ 9,7–20,6); а для больных ≥75 лет – 65,2 мес (95 % ДИ 35,9–NA), 35,8 мес (95 % ДИ 29–46,3) и 21,2 мес (95 % ДИ 13,7–31,1) соответственно (см. рис. 6).

 

Рис. 6. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 лет (а) и ≥75 лет (б) с метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от прогноза по IMDC (Международный консорциум по лечению метастатического рака почки)

Fig. 6. Overall survival (OS) in patients <75 (a) and ≥75 years (б) of age with metastatic renal cell carcinoma depending on the IMDC prognosis (International Metastatic RCC Database Consortium)

 

В подгруппах с нефрэктомией и без нее медиана ОВ для пациентов <75 лет составила 47,9 мес (95 % ДИ 35,9–65,5) и 6,4 мес (95 % ДИ 4,2–NA); а для больных ≥75 лет – 32,6 мес (95 % ДИ 29–44,6) и 10 мес (95 % ДИ 5–NA) соответственно (см. рис. 7).

 

Рис. 7. Общая выживаемость (ОВ) пациентов <75 лет (а) и ≥75 лет (б) с метастатическим почечно-клеточным раком в зависимости от выполнения нефрэктомии

Fig. 7. Overall survival (OS) in patients <75 (a) and ≥75 years (б) of age with metastatic renal cell carcinoma depending on previous nephrectomy

 

Системная терапия и онкологические исходы

Средняя продолжительность системной терапии всех линий у пациентов ≥75 и <75 лет составила 25,1 (1–83) и 27,6 (1–94) мес соответственно. Терапию ингибиторами тирозинкиназ, m-TOR, цитокинами и ингибиторами контрольных точек в качестве 1-й линии лечения получали 65 (84,4 %) и 76 (80,0 %), 1 (1,3 %) и 3 (3,1 %), 10 (13 %) и 18 (13,9 %), 1 (1,3 %) и 3 (3,1 %) пациента ≥75 и <75 лет соответственно (табл. 3).

На фоне 1-й линии терапии в группе ≥75 лет ни один пациент не достиг полного ответа, а в группе <75 лет полный ответ зафиксирован у 1 (1,1 %) пациента; частичный ответ отмечен у 6 (6,3 %) и 6 (7,8 %), стабилизация заболевания – у 38 (49,3 %) и 31 (32,6 %), а прогрессирование заболевания – у 28 (29,5 %) и 46 (48,4 %) пациентов соответственно. Умерли 5 (6,4 %) и 11 (11,6 %) больных групп ≥75 и <75 лет соответственно. Таким образом, ответ на терапию 1-й линии отмечен у 44 (57,1 %) и 38 (40,0 %) больных в возрасте ≥75 и <75 лет соответственно.

Пациентам обеих групп в 1-й линии не проводились иммунотаргетная терапия и терапия двойной комбинацией иммуноонкологических препаратов.

Частота нежелательных явлений на фоне терапии 1-й линии была сопоставима в 2 группах. Ладонно-подошвенный синдром отмечен у 24 (31,1 %) и 28 (29,5 %), слабость – у 48 (62,3 %) и 53 (55,8 %), повышение артериального давления – у 26 (33,8 %) и 38 (40,0 %), тошнота – у 7 (9,1 %) и 6 (6,3 %), сыпь – у 2 (2,6 %) и 2 (2,1 %), диарея – у 14 (18,2 %) и 15 (15,8 %) пациентов ≥75 и <75 лет соответственно. Из-за непереносимости системная терапия в 1-й линии прекращена у 6 (7,8 %) пациентов ≥75 лет и у 7 (7,3 %) пациентов <75 лет, а редукция дозы была осуществлена у 12 (15,6 %) и 7 (7,3 %) больных соответственно.

Системная терапия 2-й линии проведена 43 (55,8 %) и 66 (69,5 %) пациентам ≥75 и <75 лет соответственно (табл. 4). Средняя продолжительность системной терапии 2-й линии составила 17,3 (1–83) и 13,4 (1–94) мес соответственно. При проведении 2-й линии терапии полного ответа не достиг ни один пациент обеих групп; частичного ответа достигли 2 (4,6 %) и 5 (7,6 %), стабилизация заболевания отмечена у 26 (60,4 %) и 27 (40,9 %), прогрессирование заболевания – у 13 (30,2 %) и 28 (42,4 %) пациентов ≥75 и <75 лет соответственно. Умерли 2 (4,6 %) и 6 (9,1 %) больных групп ≥75 и <75 лет соответственно. Таким образом, ответ на терапию 2-й линии отмечен у 28 (65,1 %) и 32 (48,5 %) больных в возрасте ≥75 и <75 лет.

Пациентам обеих групп во 2-й линии не проводились иммунотаргетная терапия и терапия двойной комбинацией иммуноонкологических препаратов.

Частота нежелательных явлений на фоне терапии 2-й линии была также сопоставима в 2 группах. Ладонно-подошвенный синдром отмечен у 14 (32,5 %) и 21 (31,8 %), слабость – у 26 (60,4 %) и 34 (51,5 %), повышение артериального давления – у 22 (51,2 %) и 25 (37,9 %), тошнота – у 4 (9,3 %) и 5 (7,6 %), сыпь – у 2 (4,6 %) и 0 (0 %), диарея – у 4 (9,3 %) и 5 (7,6 %) пациентов ≥75 и <75 лет соответственно. Из-за непереносимости системная терапия 2-й линии прекращена у 5 (11,6 %) пациентов ≥75 лет и у 5 (7,6 %) пациентов <75 лет, а редукция дозы была осуществлена у 8 (18,6 %) и 6 (9,1 %) больных соответственно.

Таким образом, в нашей исследуемой популяции больных не выявлена разница в частоте нежелательных явлений, а также отмены лечения из-за непереносимости у больных в возрасте ≥75 и <75 лет при проведении системной терапии 1-й и 2-й линий.

При многофакторном анализе пол (отношение рисков (ОР) 0,27; 95 % ДИ 0,16–0,46), гистологический подтип (ОР 1,92; 95 % ДИ 1,02–3,60), количество метастазов (ОР 1,66; 95 % ДИ 1,00–2,73), наличие метастазов в костях (ОР 3,09; 95 % ДИ 1,82–5,23) и лимфатических узлах (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,31–0,93), прогноз по IMDC (ОР 1,93; 95 % ДИ 1,17–3,20), а также проведение лучевой терапии (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,12–0,64) и нефрэктомии (ОР 6,08; 95 % ДИ 2,54–14,58) были дополнительными факторами, оказывающими независимое отрицательное влияние на показатели ОВ у пациентов ≥75 лет с мПКР (см. табл. 2).

При многофакторном анализе гистологический подтип (ОР 3,31; 95 % ДИ 3,69–6,47) и наличие метастазов в костях (ОР 2,43; 95 % ДИ 1,07–5,50) были дополнительными факторами, оказывающими независимое отрицательное влияние на показатели ОВ у пациентов <75 лет с мПКР (см. табл. 2).

В однофакторном анализе у больных ≥75 лет только анемия оказывала независимое отрицательное влияние на показатели ОВ (p <0,001), а при многофакторном анализе на показатели ОВ влияли анемия (p <0,001), тромбоцитоз (p = 0,011) и нейтрофилез (p = 0,008) (табл. 5).

В однофакторном и многофакторном анализе у больных <75 лет только анемия оказывала независимое отрицательное влияние на показатели ОВ (p <0,001) (см. табл. 5).

Таким образом, у больных ≥75 и <75 лет в однофакторном и многофакторном анализах только анемия оказывала независимое отрицательное влияние на показатели ОВ (p <0,001).

Обсуждение

У больных старческого возраста активность опухолевого процесса ниже за счет снижения обменных процессов. В предыдущих исследованиях сообщалось, что пожилой возраст не влияет на показатели ОВ при мПКР [8–10], а в другом ретроспективном анализе ОВ и выживаемость без прогрессирования были значительно меньше у пациентов ≥75 лет с мПКР [11]. В нашем исследовании показатели 3- и 5-летней ОВ были статистически значимо выше у больных <75 лет в отличие от пациентов старческого возраста (54,4 и 35,8 %, 39,7 и 21,2 % соответственно) (р = 0,03). В работе R. Mizuno и соавт. снижение показателей ОВ, возможно, было за счет несбалансированного распределения пациентов в группах прогноза по IMDC, более высокой частоты анемии, а также более высокого процента пациентов, получающих симптоматическую терапию вместо системной терапии 2-й линии [11]. В нашем исследовании мы объясняем более низкие показатели ОВ пациентов в возрасте ≥75 лет за счет меньшего числа больных в группе благоприятного прогноза по IMDC (20,8 % vs 29,5 %), более низкого процента солитарных метастазов (6,5 % vs 15,8 %) и более высокого процента метастатического поражения костей (33,8 % vs 26,3 %).

Среди 6 прогностических параметров, входящих в модель по IMDC, не получена разница в распределении у больных возрасте ≥75 и <75 лет. В нескольких ретроспективных исследованиях подтверждено, что анемия является фактором риска, связанным с агрессивностью опухоли, резистентностью к системной терапии и снижением функционального статуса, что приводит к ухудшению качества жизни [12, 13], что согласуется с данными нашего исследования.

Недостаточное лечение больных мПКР старческого возраста является одной из основных причин снижения показателей ОВ [14]. Стратегии лечения мПКР за последние несколько десятилетий эволюционировали от цитокинов до иммунотерапии ингибиторами контрольных точек, что привело к значительному увеличению показателей ОВ. Но пожилые пациенты после проведения системной терапии 1-й линии не всегда решаются на лечение 2-й линии из-за опасений по поводу ухудшения качества жизни при прогрессировании заболевания или развития нежелательных явлений. Многие онкологи уже отработали ведение пациентов старческого возраста с серьезной сопутствующей патологией, получающих системную терапию, что приводит к повышению показателей ОВ. Увеличение числа терапевтических опций для системной терапии как 1-й, так и 2-й линии улучшили прогноз и показатели выживаемости пациентов старческого возраста [15–17]. В нашей работе отмечен лучший ответ на системную терапию 1-й и 2-й линий у пациентов старческого возраста с мПКР. Из-за недостатка доказательств в настоящее время клиницисты не уверены, что все пожилые пациенты могут переносить системную терапию и добиться повышения показателей ОВ. На наш взгляд, у больных старше 75 лет при единичных метастазах в легких и лимфатических узлах предпочтительнее тактика активного наблюдения до момента дальнейшего прогрессирования. Таким образом, улучшается качество жизни за счет отсутствия нежелательных явлений из-за отсроченного проведения системной лекарственной терапии. Но в то же время важно, чтобы для пациентов старческого возраста была разработана более персонализированная стратегия терапии в дополнение к традиционным прогностическим факторам [18, 19], поскольку пожилые пациенты, как правило, имеют больше сопутствующих заболеваний, чем молодые.

Ограничения настоящего исследования включают размер выборки и его ретроспективный характер. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, ассоциируется ли выбор активного лечения у больных мПКР старческого возраста с увеличением показателей выживаемости.

Заключение

В настоящее время число пациентов старческого возраста с мПКР неуклонно растет. В нашем исследовании медиана ОВ больных <75 и ≥75 лет составила 43,8 мес (95 % ДИ 31,9–52,3) и 32,4 мес (95 % ДИ 28,9– 8,6) соответственно. В многофакторном анализе у больных ≥75 лет выявлено независимое отрицательное влияние на показатели ОВ пола (p <0,001), гистологического подтипа опухоли (p = 0,043), количества метастазов (p = 0,049), наличия метастазов в костях (p <0,001) и лимфатических узлах (p = 0,026), прогноза по IMDC (p = 0,01), а также проведения лучевой терапии (p = 0,002) и нефрэктомии (p <0,001). В многофакторном анализе у больных <75 лет подтверждено независимое отрицательное влияние на показатели ОВ гистологического подтипа опухоли (p <0,001) и наличия метастазов в костях (p = 0,034).

У пациентов старческого возраста с мПКР отмечен лучший ответ на системную терапию 1-й и 2-й линий: 57,1 и 40,0 %, 65,1 и 48,5 % в группах ≥75 и <75 лет соответственно. Необходимо расширить показания для активного лечения у пациентов старческого возраста с мПКР в целях увеличения показателей выживаемости.

About the authors

D. V. Semenov

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Author for correspondence.
Email: sema.69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4335-8446
Russian Federation, 7–9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034; 56 Veteranov Prospekt, Saint Petersburg 198255

R. V. Orlova

Saint Petersburg State University; City Clinical Oncological Dispensary

Email: sema.69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-5517
Russian Federation, 7–9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint Petersburg 199034; 56 Veteranov Prospekt, Saint Petersburg 198255

V. I. Shirokorad

Moscow City Oncology Hospital No. 62, Moscow Healthcare Department

Email: sema.69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0310-2822
Russian Federation, 27 Istra, Moscow Region 143423

S. V. Kostritsky

Moscow City Oncology Hospital No. 62, Moscow Healthcare Department

Email: sema.69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4494-1489
Russian Federation, 27 Istra, Moscow Region 143423

References

Supplementary files